在今年的 ASCO 会议上，复旦大学附属中山医院肿瘤内科周宇红主任对 RECORD-4 临床试验进行了详细解读。
依维莫司（EVE）是一种口服 mTOR 抑制剂，用药剂量为每日 10 mg。中国的 L2101 研究证实：二线使用 EVE 的中位 PFS 是 6.9 个月，临床获益率为 66%，1 年生存率为 56%，1 年无进展生存率为 36%，EVE对中国患者有效。另一项 REACT 研究证实无论患者一线使用 SU 或索拉非尼的客观反应率如何，二线使用 EVE 均有效且二线治疗的客观反应率相似。
RECORD4 试验与 RECORD 1、RECORD3 试验的不同设计
RECORD1 是一项双盲、随机、安慰剂对照 3 期试验，入组接受过 索拉非尼、舒尼替尼 后进展或不能耐受的晚期肾透明细胞癌患者，入组前治疗不局限于一线，可以为多线后的（包括细胞因子、干扰素、化疗、单抗），所以 RECORD-1 中部分患者接受 EVE 治疗已经是二线以后了（21% 为真正二线）。研究室是 EVE 用于肾癌的全球注册研究，但其纯二线治疗局限在舒尼替尼或索拉非尼失败后。RECORD-1 研究证实，对一线索拉非尼和 /或舒尼替尼（SU）治疗失败后的转移性肾细胞癌患者（mRCC）患者使用 EVE 或安慰剂，二线中位无进展生存（PFS）分别是 5.4 个月和 1.9 个月，EVE 临床获益率达 69%、二线中位 OS 为 14.8 个月。
RECORD3 是一项随机 2 期试验，入组未接受过全身治疗的晚期肾细胞癌患者（包括透明细胞和非透明细胞），两组分别以 SU-EVE 和 EVE-SU 序贯治疗，主要终点是假设 EVE 一线治疗 PFS 非劣于 SU。次要终点是两种序贯治疗的一线和二线 PFS、OS。Record3结果显示EVE 组与 SU 组中位 PFS 分别为 7.9 月和 10.7 月，而对于序贯治疗，EVE+SU 与 SU+EVE 的中位 PFS 分别为 21.1 月和 25.8 月，中位 OS 分别为 22.4 月和 32.0 月，均有统计学差异。
RECORD4 是一项开放的、国际多中心 2 期试验，纳入入组之前仅接受过一线全身治疗的 晚期肾透明细胞癌患者， 评估 EVE 作为纯二线治疗的疗效。入组的患者包括多种 TKI（舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗等）治疗失败和部分细胞因子失败的患者。
RECORD4 试验较 RECORD1 试验患者 中位 PFS 延长（7.8 和 5.4 个月）的原因
首先是入组的患者的区别。RECORD 4 的患者是只接受过一线治疗的纯二线病人，这包括之前只接受过细胞因子治疗的患者，这部分患者的 PFS 在以往其他靶向药物研究以及临床经验中都是比之前接受过抗 VEGF 治疗失败的患者长的；而 RECORD1 入组的患者以往接受过多线治疗，且必须是接受过 索拉非尼 或 舒尼替尼 至少一种治疗的患者。
从临床上讲，RECORD4 的数据是更能准确反映依维莫司作为晚期肾癌二线治疗的疗效，更有临床实践的现实意义。另外，随着医生对于依维莫司不良反应管理的愈加熟悉，不良反应可以得到更好地处理，患者依从性增加，使用依维莫司的疗效更佳。
RECORD4 试验中各个亚组中位 PFS 的区别和临床意义
根据一线治疗的不同分成三个亚组，各组 PFS 代表依维莫司在不同的一线治疗后二线治疗的数据。
① Prior sunitinib therapy：5.7 个月，是目前国内最符合指南的标准一线到二线治疗模式（因为 培唑帕尼 在中国还没上市），再次证实了依维莫司用于一线 TKI 治疗失败后晚期肾癌患者的疗效。同时阿西替尼在 AXIS 研究中接受一线舒尼替尼治疗失败后，使用阿西替尼作为二线治疗的 PFS 为 4.8 月。
② Prior therapy with other anti-VEGF therapy (i.e., pazopanib, axitinib, sorafenib,bevacizumab, or bevacizumab + interferon)：7.8 个月，临床实践中医生还会用到其他的 TKI，包括已经在海外上市，即将登陆中国的另一个一线 TKI 靶向药物 pazopanib，这个亚组的数据说明在这些抗 VEGF 治疗失败后使用依维莫司作为二线治疗有临床获益。而且一线使用舒尼替尼外的其他 TKI，二线使用依维莫司也有不错的疗效。
③ Prior therapy with cytokines (eg, interferon, interleukin-2, or interferon + interleukin)：12.9 个月，证实依维莫司在一线细胞因子治疗失败后有确切获益，阿西替尼在 AXIS 研究中细胞因子治疗失败后的亚组 PFS 为 12.1 月。舒尼替尼、索拉非尼在细胞因子失败后的 PFS 分别为 8.8 个月和 5.9 个月。
RECORD4 临床试验的结果对于晚期肾癌全程靶向治疗策略的影响
RECORD4 将临床上遇到的接受不同一线治疗的患者类型分为各亚组进行分析，显示在目前常见的一线治疗失败后依维莫司都是二线治疗的很好选择。
就目前的全球注册研究数据看和适应症来看，只有舒尼替尼和培唑帕尼被批准用于未接受过治疗的一线肾癌晚期患者，COMPARZ 研究证实了培唑帕尼的疗效非劣与舒尼替尼，PISCES 研究证明了使用培唑帕尼一线治疗患者的生活治疗和耐受性好于舒尼替尼，研究中大部分患者和医生倾向于选择培唑帕尼。另外从现在披露的 RECORD4 的数据看到，一线使用 培唑帕尼 的患者（虽然样本量不大应该是 13 个）二线使用 依维莫司 的 PFS 达到惊人的 9.2 个月，不断探索最佳的序贯模式有利于最大化晚期肾癌患者使用靶向药物治疗的临床获益。
TKI-mTOR-TKI 序贯模式
国内外大量研究证实，无论一线使用哪种 TKI，也无论一线药物与三线药物是否相同，在一线 TKI 治疗失败后，二线使用依维莫司均可以使三线 TKI「复敏」，使患者的三线 TKI 治疗成为可能。
①从机制上看，确实存在二线 mTOR 抑制剂复敏 TKI 靶点的可能。
②目前有不少国内外的回顾性研究也从证实了这种 TMT 的治疗模式有很好的 OS 获益，前瞻性的 GOLD 研究也证实了三线 TKI 的可能性。
③从药物毒性和患者耐受方面看，切换使用 TKI 和 mTOR 抑制剂有利于降低同样靶点药物的毒性累及，使患者更好的耐受完成全程规范的疾病管理。
