2015 年 6 月,上海罗氏制药有限公司率先在广州、成都、北京举办了「与时推移 罗氏移植前沿论坛」,第一时间传递 2015 美国器官移植年会(ATC 2015)中发布的前沿信息。器官移植领域权威专家如中山大学附属第一医院王长希教授、武汉同济医院陈忠华教授、华西医院器官移植中心副主任林涛教授、北京朝阳医院泌尿外科主任张小东教授等出席了论坛,并结合国内移植领域现状,对器官移植领域的相关问题展开讨论。
作为器官移植领域领先的跨国公司,上海罗氏制药有限公司一直秉承患者为先的理念,希望通过对学术领域的持续支持,加速中国器官移植领域与国际的接轨,让更多移植患者受益。本次论坛就器官移植领域五个热点问题展开讨论,包括:关注 AMR,关注肾移植的长期预后;DCD 肾移植器官评估与应用进展;移植免疫监测及免疫抑制研究进展;移植相关感染事件的研究探讨;活体器官捐献现状及供者术后长期管理研究进展等。通过对这些议题的充分讨论,协助搭建起国际国内学术交流的桥梁,促进国内移植领域学术的交流与探讨,助力国内器官移植事业的发展。
王长希教授表示:" 在座的几位专家结合临床经验把本次 ATC 会议的热点做了详细解读,带给我们更多的认识和思考,并且提出了很多临床中值得深入讨论的棘手问题。会上讨论的各个议题,对于国内学术界都有重要意义。比如,了解中西方器官捐献核心政策、学习国外就抗体介导的排斥反应的研究,认识 DCD 供肾的质量评估和维护方法,探讨移植相关感染伴随供体感染事件的传播、移植术后的感染处理以及感染受者的移植结局,这些话题都是做好器官捐献事业,提高移植肾和患者的远期存活的基础和关键。"
林涛教授给予论坛高度评价:" 罗氏公司医学部在 ATC 会后 1 月召开『与时推移』移植论坛,及时传递国际器官移植领域最关注的前沿信息,包括 AMR、DCD、移植相关感染、免疫监测及免疫抑制进展等方面,也是国内移植医生关注的重点。通过对这些问题的深入探讨,并结合国内实际经验,使国内移植医生及时了解国际上最新的研究结果和治疗理念,提高移植医生在临床实践中对移植受者的管理水平,为未来我们研究方向提供了新的思路,最终让更多的移植受者获益。"
张小东教授表示:" 抗体介导的排斥反应(AMR)是目前移植患者术后面临的重要问题之一,也是慢性排斥反应的主要原因,越来越受到临床医生的重视。此次『与时推移』论坛专门针对肾移植术后 AMR 进行探讨,不仅阐述了 AMR 重要意义,提出新的检测 DSA 的方法,同时带来美国移植年会最新信息,展示一些新的治疗方法;会议还介绍了一些难治性 AMR 的治疗方案及临床研究结果,为临床解决这一问题抛砖引玉,吸引更多中国医生关注肾移植中 AMR 问题。"
继论坛在广州、成都和北京成功举办后,「与时推移 罗氏移植前沿论坛」还将在温州、南昌、无锡和西安等其它四个城市相继开展,福州军区总医院副院长谭建明教授,无锡人民医院副院长陈静瑜教授,西安交通大学第一附属医院薛武军教授,温州医科大学第一附属医院的夏鹏教授等全国各地器官移植领域的权威专家也将参与其中。
五大核心话题主要信息概览:
一、关注 AMR,关注肾移植的长期预后
抗体介导的排斥反应 (AMR) 是影响移植肾长期存活的重要因素,随着移植时间的推移,T 细胞介导排斥反应逐渐消失, AMR 持续存在。供体特异性抗体 (DSA) 对慢性 AMR 的发生具有非常大的作用,亦是诊断 AMR 最重要的参数。
DSA 产生的危险因素有免疫抑制不足、DR/DQ 不匹配、DCD、延长 DGF、感染、不依从、急性排斥等。常规 DSA 监测可改善临床预后,可根据患者危险分层考虑监测频率,同时,移植物内 DSA 监测为肾移植活检评估 AMR 增加了诊断优势。
目前尚无治疗慢性 AMR 的有效方法,因此减少 DSA 产生成为关键的治疗目标,任何原因下的免疫抑制不足均可导致新发 DSA 的形成。因此,增加免疫抑制剂可能是治疗慢性 AMR 的有效方法,提高 MPA 剂量在高风险患者中是安全的,可稳定 DSA 并可改善长期移植物存活率。新型药物硼替佐米、依库丽单抗、贝拉西普、C1-INH 等均在治疗肾移植受者 AMR 中取得了成果,但缺乏评估其有效性和安全性的前瞻性研究,常规应用受限。
二、DCD 供肾质量评估与应用新进展
心脏死亡器官捐献 (DCD) 肾移植数量逐年增加,移植后存活率高,但 DCD 肾移植结局受多种因素影响,如供者年龄、供者基础疾病、肾功能、冷热缺血时间、并发症、是否属于扩大标准的供肾等。因此移植前评估 DCD 器官的质量对预测移植受者或移植物的结局有着至关重要的作用。
因为目前肾源高度紧缺,有越来越多的扩大标准的供肾(ECD)应用于移植,而 ECD 供肾的质量从很大程度上影响到肾移植的人/肾存活率。因此 DCD 供肾的质量评估应着重关注 ECD 供肾,术前通过对供体肾功能及灌注液中的生物标志物的检测,必要时可对供肾进行组织学的活检等手段对供肾质量进行评估,预测对移植受者及移植物功能的影响。
同时,DCD 供肾目前的废弃率相对较高,边缘供肾的废弃率更高,因此需要对供肾进行维护和修复来减少供肾废弃率,提高供肾利用率。避免手术失误,对一部分边缘供肾进行双肾移植是其中提高利用率的有效方法。另外体外膜肺氧合、原位机械灌注等方法可改善 DCD 供肾质量、减少 DCD 肾移植 DGF 的发生率,提高移植物的存活率,进而改善其移植结局。
三、移植免疫监测及免疫抑制研究进展
如何优化免疫抑制治疗方案及减少免疫抑制剂的应用,是肾移植免疫治疗研究方向,同时也是提高移植受者的长期存活率的共同关注性话题。
关键因素:
1. 非侵入性的生物标志物(dd-cfDNA、血清蛋白质、mRNA 肌酐及β-2 微球蛋白等)能够监测移植后免疫系统并指导抗排斥反应治疗。
2. 作为替代终点的生物标志物(蛋白尿、GFR、 血清肌酐等),能够避免活检,可在移植物发生损伤之前指导启动治疗干预。
3. 免疫抑制方案优化(CNIs 减量或撤除方案、无激素方案、每日一次他克莫司方案、生物制剂)可改善肾移植预后,保护肾功能,减少药物不良反应。
4. 细胞治疗(T 细胞、B 细胞或骨髓干细胞)诱导免疫耐受,随着免疫耐受诱导方案改进,移植进入了一个很有前途的新时代。
MMF 应用于移植领域近 20 年,不仅用于移植术后早期,也用于长期维持治疗。目前尚没有霉酚酸替代药物出现,MMF 仍然是移植患者的一线免疫抑制药物。BENEFIT 或 BENEFIT-EXT 显示:以巴利昔单抗来诱导联合 MMF 和激素的无 CINs 方案,贝拉西普比 CsA 提高移植物存活率,并持续改善肾功能;围手术期给予诱导治疗,并以 CNI/MMF 维持免疫抑制治疗,早期激素撤除容易操作并且安全;每日一次的他克莫司缓释胶囊联合 MMF 安全有效;早期或严重的 MMF 减量会增加移植物丢失、急性排斥及 4 期 CKD(慢性肾脏病) 的发生率。
四、移植相关感染事件的研究探讨
移植相关感染事件的研究探讨:从三个方面展开:1. 供体源性感染传播事件,2. 移植术后感染的发生及预后,3. 感染 (术前) 受者的移植结局。
潜在的供体源性感染传播事件包括:细菌、病毒、真菌、寄生虫等感染供体的传播,呈逐年增加趋势。但报道的疑/确诊病例仍较低。
移植术后感染的发生及预后大会主要聚焦于术后 BKV、CMV、尿路感染等。BKV、CMV 感染在肾移植术后发生率较高,可导致移植物丢失甚至移植受者死亡。逐步多因素回归分析提示 AGT 和 peak PRA> 80% 是 BKV 和 CMV 发生的重要的预警因子。
BKVN 的预防:来氟米特的预防价值存在争议,有研究提示至少要 60 mg/d 才能达到治疗水平和清除 BKV。TAC 转低剂量 CsA 方案可维持 BKVN 患者的肾功能。晚发和复发性尿路感染较早期或无尿路感染肾移植受者肾功能更差。磷霉素氨丁三醇预防肾移植后尿路感染不优于复方磺胺甲基异恶唑,反而可能增加耐药,建议在复方磺胺甲基异恶唑过敏或不耐受时考虑使用。
感染 (术前) 受者的移植结局,主要关注 HBV 感染受者应用抗病毒和诱导治疗对 HBV 再激活的影响;HCV、HIV 感染受者,长期移植物及患者存活率均较未感染受者更差。
肾移植术后 CMV 感染和 CMV 病的发生,是移植物丢失的重要因素。大会报道 CMV 普遍预防策略较抢先治疗,可减少 CMV 病的复发,对移植物及患者结局无不利影响。建议成人首选缬更昔洛韦,在移植后 10 天内及早用药,用药时间据供受者的血清学状态和移植类型而定。同时,低剂量缬更昔洛韦方案用于对 CMV 感染的普遍预防,不增加 CMV 感染、排斥、移植失败及不良事件,并节约成本。
五、活体器官捐献现状及供者术后长期管理研究进展
欧美及我国活体肾移植约占移植总数量的 1/3,我国活体移植数量呈稳定上升趋势,活体捐献及供者管理应越来越受到关注。目前供者的术后管理状况不理想,美国已逐渐关注供者管理。术前通过评估供者基本资料(年龄、性别、种族、体重等)、肾功能、肾脏病理、合并症(血压,血红蛋白,动脉硬化等)及基因型等可预测供者预后。肾脏捐献虽然风险较小,但发生 ESRD 等风险仍比健康人群增高。因此,供者进行术前严格评估和术后长期随访非常重要。