作为一类新型降糖药物，GLP-1 类似物可对多种心血管危险因素产生影响，这种作用对于糖尿病患者心血管结局的意义尚不明确。
ELIXA 研究首先探讨了 GLP-1 激动剂利西拉来（Lixisenatide）对近期发生急性冠脉综合征的糖尿病患者心血管终点事件的影响，结果显示该药既不增加也不减少不良心血管终点事件发生率。
该研究主要参数及含义如下：
1. 共纳入 6068 例近期发生急性冠脉综合征的糖尿病患者，其中利西拉来组与安慰剂组均为 3034 例——随机化分组，很均衡；
2. 随访时间由终点事件数量驱动，至研究结束时共有 805 例患者发生终点事件，实际随访时间平均 25 个月——按研究设计应达到 844 例主要终点事件，但本研究累计到 805 次终点事件时已经具有足够的统计学效能，故停止研究；
3. 利西拉来组与安慰剂组主要终点事件发生率分别为 13.4% 与 13.2%（p= NS），各单个终点之间比较亦无显著性差异——与安慰剂治疗相比，利西拉来既不增加也不减少主要终点事件发生，故呈现为中性影响；
4. 两组患者因心衰住院率分别为 4.0% 与 4.2%（P = NS）——这是近年来降糖治疗试验非常关心的一个指标，本研究显示利西拉来不增加因心衰住院风险；
5. 整个随访期间利西拉来组较安慰剂组受试者 HbA1c 降低 0.27%（P<0.0001）——为观察利西拉来的心脏安全性，本研究力争保持两组患者间血糖水平的相似，但研究过程中仍出现了轻度差异，不过这并不会影响研究结果的解读；
6. 随访期间利西拉来组较安慰剂组体重多下降 0.7 Kg（P<0.001）——多项研究显示 GLP-1 具有减轻体重的作用，因此这一结果应在预料之中，不过两组体重的差幅似乎小于预期；
7. 与安慰剂组相比，利西拉来组患者血压降低 0.8 mmHg（P = 0.001）——已有研究显示 GLP-1 具有一定降压作用，但本研究中两组受试者血压水平差值并不大；
8. 与安慰剂组相比，利西拉来组患者心率增高 0.4 次/分（P = 0.01）——增加心率的作用是此类药物所固有的效应之一，但因为这对心脏具有不利的影响，所以很少被提起。
在窦房结分布有 GLP-1 受体，GLP-1 激动剂增加心率的作用可能与窦房结的 GLP-1 受体激活有关。此外，GLP-1 激动剂也可因血压降低而反射性增快心率；
（Pyke C, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue:novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody.Endocrinology 2014; 155:1280）；
9. 两组间不良事件发生率无显著差异——提示该药总体安全性良好。
为何 ELIXA 研究中利西拉来治疗未能降低糖尿病患者主要心血管终点事件风险？
可能有以下几方面原因：
1. 降低血糖水平似乎不能降低大血管事件风险，本研究中两组间微弱的血糖差异更不可能产生心血管获益；
2.GLP-1 激动剂利西拉来本身并无心血管保护作用；
3. 虽然体重降低、血压降低可能对心血管系统有益，但本研究中两组受试者之间的差值均很小，不足以转化为临床获益；
4.GLP-1 治疗组心率具有轻微但显著的增快，这对心血管系统是不利的，或许会部分抵消体重和血压下降所带来的益处。
由此看来，ELIXA 研究得到中性结果应该是情理之中的。
ELIXA 研究对于其他同类产品的影响如何？
这主要取决于期望值。
倘若只希望其他产品成为一种对心血管系统无害的降糖药物，ELIXA 研究应该为此提供了有力的参照；倘若希望其他产品能够降低大血管事件风险，则需更为深入的挖掘，分析不同 GLP-1 类药物之间对心血管危险因素的影响是否存在差异。
现有研究结果可以提供如下信息：
1. 利拉鲁肽降低 HbA1c 的作用优于利西拉来，前者降低空腹血糖作用优于后者，但后者降低餐后血糖的作用优于前者；
2. LEAD-6 研究显示，艾塞那肽与利拉鲁肽降低体重的作用相似（分别为 3.2 与 2.9 Kg）；利拉鲁肽降低体重的效果优于利西拉来（Kapitza 研究）；
3. GetGoal-X 研究比较了艾塞那肽与利西拉来的降压作用，结果显示，艾塞那肽使血压降低 2.9/1.3 mmHg，利西拉来降低 2.5/1.8 mmHg；
4. GLP-1 对心率的影响。
研究表明，艾塞那肽与利拉鲁肽可能具有增加窦性心律的作用。与安慰剂相比，艾塞那肽和利拉鲁肽可使心率增加将近 2 次/分。利西拉来对心率的影响可能很小（GetGoal-X 研究）。
由于不同品种的 GLP-1 类药物在化学结构方面存在明显差别，其临床作用（例如对血糖、体重、血压、心率等）可能会有所不同。
因此，似乎不能根据 ELIXA 研究结果去简单地预测其他同类产品的临床试验结果。
等到明年关于利拉鲁肽的 LEADER 研究结果公布后，这一问题将会更为清晰。与利西拉来相比，利拉鲁肽对于心血管终点事件的影响是更好、相似、还是更坏？目前难以预测。
我认为决定 LEADER 研究结果的主要因素并不是降糖作用，很可能其对血压与心率的影响会成为决定该研究大血管终点事件发生率的重要因素。
与安慰剂组相比，若利拉鲁肽组血压降幅超过 4/2 mmHg，且心率无显著增加，患者出现心血管终点获益的可能还是存在的；否则，可能再次得到中性的结果。
本文作者：郭艺芳教授，河北省人民医院副院长、老年病学科主任、老年病一科主任
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