通讯员采访万谟彬教授
丁香园通讯员：我们都知道，治疗慢性乙型肝炎，抗病毒是关键，请您给我们介绍一下最关键的两类抗病毒药物——干扰素和核苷(酸)类似物的特点及目前临床上的使用情况。
万谟彬：干扰素的特点是既可以直接抑制病毒，又具有免疫调节的作用。在治疗的过程中，它的疗程是固定的。干扰素药物需要注射使用，降病毒的时间相对来说没有核苷（酸）类似物那么快，另外经济费用相对高一些，不良反应也大一些，包括了发热、头痛等流感样的症状，以及周围血象的下降。
核苷（酸）类药物的特点是可以直接的抑制病毒，所以在临床上直接发挥作用，特别是病毒下降的速度很快，但它不具备有免疫调节的作用，因此来讲这类药物需要长期使用，此外此类药物只需口服用药，不良反应很小，费用相对来讲比较便宜。
丁香园通讯员：已经上市的核苷（酸）类似物之间有没有什么区别？
万谟彬：核苷（酸）类似物是以直接抑制病毒复制为主的一类药物，以拉米夫定为代表，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦以及替比夫定等。目前在国内上市的核苷（酸）类似物有4种，正在研究或即将上市的至少还有3种。核苷（酸）类似物第一个药拉米夫定上市以来，已经是九年多的时间了，目前核苷酸类似物的研发速度很快，已经开发了好几个药物，这里有一个误区，认为是按时间先后将其分为第一代，第二代，实则不然，虽然这些药物上市时间不同，但本质上没有很大的区别，应该同属一代。在已上市的几种药物中，虽然每个药物都能起效迅速，强有力地抑制病毒复制，但是各个药之间还是有一定差别的。
首先从病毒抑制方面来讲，以用药一年来看，拉米夫定大约下降5个log，阿德福韦酯下降3-4个log，替比夫定大概下降6-7个log，恩替卡韦大概下降6-7个log；
第二点，从e抗原是否能够消失或者发生血清转换来看，几种药物总体上差别不大，细致划分当然也还是有区别的。从保肝抗炎的方面，四药都能够带来炎症的改善，以及组织学的改善。从不良反应方面来讲，核苷类似物总体上是比较安全的，当然不排除个别的情况，比如阿德福韦酯使用一年可能会有1%的病人会出现肌酐升高的现象，替比夫定可能会出现磷酸肌酸激酶升高。总体上来讲不良反应少，特别是替比夫定，如果育龄期妇女在服用替比夫定过程中出现意外妊娠的情况，也可以继续服药。但这些药物有一个特点，需要长期使用，短时间用后停药容易复发，长期使用需要关注一个问题，即耐药，各类药耐药的比例是不同的。就拉米夫定而言，第一年使用有20％左右的人会发生耐药，随着治疗时间的延长，还会不断升高。而阿德福韦酯耐药的机会比较低，从临床上五年的数据看下来，只有10％左右的临床耐药发生率，因此长期使用比较适合，特别是对于需要长期治疗的，并且病毒水平不是非常高的患者，用阿德福韦酯同样可以把病毒降到要求的水平。这个药在使用的过程中要注意定期的观察，观察肾脏功能。另外，恩替卡韦和替比夫定发生耐药的比例也是比较低的，也是我们常常会选择的核苷类的药物之一。
丁香园通讯员： 请您谈谈对乙肝药物临床选择的看法。
万谟彬：这要具体问题具体分析，选择药物，要结合病人本身的状况，病人的免疫反应状况，炎症的状况，疾病进展程度，另外，还要结合考虑经济因素。 具体来讲，年轻人有结婚生育的需要，有工作的压力，多数需要比较快地起效，那么就可以选择干扰素类药物；年纪大的人，特别是e抗原阴性，病毒量不是太高的人，则可以选择核苷类药物，从价格的角度考虑，阿德福韦酯比较合适，它可以长期用，而且很少发生耐药，而且经济上也很容易让人接受。但对于病毒不是很高，e抗原阳性的人，也可以选择阿德福韦酯；如果病毒很高，就可以选择替比夫定或恩替卡韦。目前来讲，拉米夫定用得最多。而对拉米夫定耐药的，选择联合阿德福韦酯为最佳。
丁香园通讯员：现在有种观点，即乙肝治疗有线路图来指导临床用药的理论，您能谈谈这个概念么？
万谟彬：治疗乙肝的确有路线图，其实做任何事情都有路线图，路线图的核心是根据治疗过程中病人的具体反应，我们随时调整治疗方案，实时对其进行优化，这是对整个乙型肝炎，包括病毒性肝炎，都是通用的法则。但是不同的药物，可能拐点不一样，所谓拐点，就是指在乙型肝炎治疗的过程中对长期治疗应答有预测作用的时间又称之为早期预测应答时间。这个时间，目前来讲，替比夫定是24周，拉米夫定是24或16周，阿德福韦酯可能还不止24周，可能是36周或48周。这个时间点和药物有关，在这个时间点根据检测指标的改善程度，比如替比夫定24周治疗到PCR检测不出来，那这样就是疗效好，称之为完全应答，可以继续用，如果24周没达到这个水平，甚至更高，高于10的4次方，那我们称之为不足够的应答。这是要调整方案，这就是所谓的路线图。这是源于临床实践。
丁香园通讯员：您刚刚提到耐药的问题，那么对于这个问题您是如何处理的？关于各类药物耐药性比较的情况是怎样的呢？
万谟彬：我们今天谈的较多的是核苷（酸）类，这类药物的特点，一方面是抑制病毒的复制，另一方面就是耐药，但是不同药物耐药的情况和处理方案是不同的。目前比较明确、接触比较多的，就是拉米夫定，对它的耐药的处理，经过很长的一段过程，包括继续使用拉米夫定、改用另外的药物治疗（阿德福韦酯），以及增加剂量用别的药物，如恩替卡韦。但现在看来，这些都不是很好的处理方法。目前来看，最好的方案是拉米夫定耐药后联合阿德福韦酯，如果是对阿德福韦酯耐药，那么可以联合拉米夫定治疗，当然也可以联合恩替卡韦和替比夫定治疗，也可以改用恩替卡韦和替比夫定治疗，替比夫定耐药应该是联合阿德福韦酯治疗，恩替卡韦耐药也是同样的道理。这是现阶段我们对耐药的认识和治疗方案，但是未来也许会有更好的措施，比如拉米夫定耐药后，改用干扰素是否可以，疗效如何，还有待将来去评价，另外，核苷（酸）类耐药是必然的，那么该如何预防这个问题呢？这又回到了前面提到的路线图的问题，我们应该尽早及时地调整治疗及处理的方案，最大限度地降低耐药发生的可能。
耐药率的高低有一个按时间段来统计得出的结果，以一年、两年、三年、五年来划分。另外，定义不同时结果也不一样，比如有基因突变，称为基因耐药；也有体外实验敏感性下降，称之为表型耐药，还有一种临床耐药，病毒水平在治疗过程中上去了，转氨酶升高就是这种情况。所以我们要进行比较，应该选择相同的时间，相同的定义才能进行比较。现在没有研究把四个药物放在一起，所以还不能准确地说哪个药物耐药性最低。从临床上五年的数据看下来，阿德福韦酯耐药只有10％左右，因此长期使用比较适合。
