浙江大学医学院附属第一医院感染科 俞云松
一、青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)耐药定义
肺炎链球菌常寄生于人体鼻咽部,是社区获得性肺炎(CAP)的主要致病原之一,而且它还可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等疾病。
美国临床和实验室标准协会(CLSI)规定,最小抑菌浓度(MIC)≥2 μg/ml为青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP),MIC为0.12~1.0 μg/ml为青霉素中度耐药(PISP)或称低度耐药肺炎链球菌,MIC≤0.06 μg/ml为青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP), PNSP包括PRSP和PISP。1965年,美国波士顿首先报道了PISP的出现;1967年澳大利亚悉尼医院首先从1例低丙种球蛋白血症患者痰液中分离出PRSP,1977年南非亦报道了PRSP,此后许多国家和地区都分离出PRSP,而且其发生率逐年增加。PRSP除对青霉素耐药外,还对其他多种抗菌药耐药,因此增加了治疗难度和患者的死亡率。
二、肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药情况不容忽视
肺炎链球菌是CAP的主要致病原之一,其耐药性备受关注,许多国家和地区都对此进行了监测。1974年至1987年美国疾病控制中心调查结果表明,PRSP发生率<1%,而1994年至1996年的调查结果显示PRSP发生率已升至10%,目前已超过30%,其中半数对阿莫西林耐药。PRSP发生率增长迅速已成为全球趋势。SENTRY全球细菌耐药性监测数据表明,1997年至1999年分离菌中PRSP比例在亚太地区最高为17.8%,美国14%,拉丁美洲11.7%,欧洲10.4%,加拿大6.8%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000年至2001年的数据表明,29.4%的肺炎链球菌为PRSP,23%为PISP, 52.4%为PSSP,其中越南耐药率高达71.4%,韩国54.8%,香港地区43.2%,台湾地区38.6%,中国大陆23.4%。1997年至2000年,我国文献报道PNSP发生率在8.8%~22.5%之间。而2005年至2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析表明,PNSP的发生率为47.5%(PRSP为24.5%,PISP为23%),其中儿童患者的PNSP发生率高达69.4%,成人也达到35.5%。
由于存在交叉耐药,肺炎链球菌对其他β-内酰胺类抗生素的耐药率也呈上升趋势。1998年至2000年,Alexander监测资料显示肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药率为:阿莫西林2.1%,阿莫西林/克拉维酸2.1%,头孢克洛26.5%,头孢呋辛19.7%,头孢曲松0.6%。肺炎链球菌对青霉素耐药率增加给其他β-内酰胺类抗生素的应用带来了挑战。2005年至2006年的最新研究表明,PRSP对头孢克洛和头孢丙烯的耐药率分别高达97.1%和94.2%,对头孢曲松的耐药也达到了23.6%,PISP对上述β-内酰胺类药物的耐药率同样很高。
β-内酰胺类抗生素与肺炎链球菌细胞内膜上的靶点结合,干扰细胞壁肽聚糖合成而导致细菌死亡,这些靶点称为青霉素结合蛋白(PBP)。肺炎链球菌有6种PBP,其中高分子量PBPla、lb、2a、2x和2b是β-内酰胺类抗生素作用的主要靶点。PBP的改变降低了β-内酰胺类抗生素的亲和力,从而导致耐药。PBPla和PBP2x突变可引起青霉素耐药性轻度增加;PBP2b突变菌株对青霉素有较高的耐药性。PBPla和PBP2x突变也可导致头孢菌素类抗生素耐药。虽然青霉素和头孢菌素类的耐药机制不完全相同,但其作用位点基本相同,因此二者极易产生交叉耐药。
三、PNSP感染对临床治疗带来的挑战
有多篇文献认为,PRSP引起CAP出现并发症和菌血症的比例较PSSP高。Feikin等的研究结果显示,在PRSP组,即MIC≥2 μg/ml患者的死亡率显著升高。Turett等的研究表明,PRSP与CAP死亡率增加有关。最近的荟萃分析回顾了2005年1月至今的1152篇文献, 涉及3430例肺炎链球菌菌血症患者(大部分为住院患者),结果显示PSSP菌血症的病死率为15.7%,而PNSP的病死率为19.4%,二者有显著差异。与PSSP菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP感染所致死亡相关危险度分别为1.31(95%CI,1.09~1.59)、1.34(95%CI,1.13~1.60)和1.29(95%CI,1.01~1.66),也就是说与PSSP菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP菌血症的死亡危险分别增加了31%、34%和29%(P值分别为0.06、0.001、0.04)(图1)。校正了年龄、基础疾病、病情程度的分析表明,PNSP与PSSP相比,其死亡相对危险度为1.29(95%CI,1.04~1.59)。综上所述,不同青霉素敏感性肺炎链球菌所致CAP的短期死亡率不同,但PNSP感染明显增加短期死亡率,比PSSP感染的死亡率高了近30%,因此其对临床治疗和预后带来的影响不容忽视。PNSP感染导致死亡率增加的具体机制还需进一步研究,但在临床选择抗菌药时,要充分考虑药物的抗菌活性和防止耐药菌株的进展。
四、如何应对PNSP感染
由于PNSP影响临床预后,因此在临床治疗上应选用何种抗菌药就变得尤为重要。许多学者认为,即使肺炎链球菌对青霉素不敏感,但只要β-内酰胺类抗菌药物的%T>MIC(24小时内超过MIC的时间百分比)在40%~50%以上,多数β-内酰胺类抗菌药包括青霉素、阿莫西林、头孢噻肟和头孢曲松仍然可用来治疗PNSP感染。最新的耐药监测结果表明,PRSP与β-内酰胺类存在明显的交叉耐药,我国2001年至2005年口服抗菌药使用情况显示,头孢菌素类的使用量呈逐年上升趋势,而肺炎链球菌的耐药率也逐年增加, PNSP的增加可能与β-内酰胺类抗生素的使用量增加有关。此外,PRSP对大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类亦有不同程度的耐药,选择何种抗菌药已成为我们所面临的难题。
2007年美国感染病学会/胸科学会(IDSA/ATS)建议:①应用可作用于呼吸系统的氟喹诺酮类药物(如莫西沙星),②或联合应用对肺炎链球菌有效的1种β-内酰胺类药物和大环内酯类药物(多西环素可做备选)进行治疗。2006年我国CAP诊断和治疗指南建议:高水平耐药PRSP或存在耐药高危因素时应选择呼吸喹诺酮类、头孢曲松、头孢噻肟、厄他培南或万古霉素。由于我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上,且多呈高水平耐药,因此在疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单用大环内酯类抗生素。
从目前的监测数据来看,氟喹诺酮类抗菌药的耐药率还不高。1998年至2000年Alexander监测资料显示,肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率为1.1%,但近年来对氟喹诺酮类耐药的菌株也有增加趋势。由于不同氟喹诺酮类药物的耐药机制不同,因此它们之间的耐药率存在很大差异。莫西沙星等第四代喹诺酮类具有双重作用靶位,可抑制两种拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ,且与青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类及四环素类抗菌药物的耐药机制不同,因此莫西沙星对部分老喹诺酮类耐药的肺炎链球菌菌株仍然有效,且对耐药性有一定的控制作用。加拿大肺炎链球菌喹诺酮类耐药20年监测结果也证明了这一点,随着莫西沙星用药剂量的增加,肺炎链球菌耐药率呈现了下降趋势。体外实验也表明,新喹诺酮类(如莫西沙星)对肺炎链球菌包括青霉素耐药菌株均保持较好的抗菌活性,且具有抗菌谱广,可同时覆盖革兰阳性菌、阴性菌和非典型病原体的特点,是治疗呼吸道感染的较好选择。
五、总结
肺炎链球菌作为CAP最常见的致病原之一,其对青霉素耐药性的增加是一个全球性趋势,同时它对其他β-内酰胺类抗生素也有不同程度的耐药,并且PNSP感染可导致CAP病死率增加,因此临床上对PNSP感染要予以高度重视,并进一步监测PNSP的发展趋势,以更好地指导临床治疗,同时根据流行病学、药敏试验、药代学等合理选择有效的抗感染药物,从而提高临床疗效,延缓耐药发展。
