Donnelly教授中国巡回演讲
3月1日到10日，来自荷兰St Radboud 大学医学中心血液科及感染疾病中心负责人JP Donnelly教授在北京、成都、广州、杭州、南京和上海进行了7场巡回演讲，并与关注侵袭性真菌感染的中国学者进行了广泛的学术交流。Donnelly教授是欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)制订侵袭性真菌感染诊治指南的主要执笔人。
一、侵袭性真菌病的流行病学
侵袭性真菌感染主要与念珠菌和曲霉菌相关，占真菌感染的90%左右。九十年代末，念珠菌病的发病率达到了一个高峰，之后又有了比较显著的下降，我们认为这是氟康唑的问世以及在临床上广泛应用的结果。值得注意的是曲霉菌的发病率有稳定上升的趋势。
在引起感染的方式上，念珠菌和曲霉菌具有显著差异。侵袭性念珠菌病发病的一个非常重要的前提因素就是念珠菌定植，尤其是在呼吸道、胃肠道、以及支气管穿刺点附近的定植。而曲霉菌发病的过程与念珠菌完全不同，它主要以孢子的形式通过空气吸入人体，在正常情况下，几乎不存在曲霉菌定植的情况。
在各类移植受者中，接受肺脏移植的患者侵袭性曲霉病的发病率最高，而接受造血干细胞移植的患者按照自体和异体来分，发生侵袭性曲霉菌病的几率也不同，其中患病风险最高的是接受非亲源性异体造血干细胞移植的患者，而接受自体干细胞移植的患者曲霉菌病发生率最低。
总之，由于医疗手段的进步，现在有更多的患者成为真菌感染的高危人群。血液系统疾病患者(包括白血病和接受造血干细胞移植的患者)中，曲霉菌感染的发病率最高。在疾病早期，患者出现曲霉病的危险因素是粒细胞缺乏；晚期发病的危险因素是移植物抗宿主疾病(GVHD)。
二、诊断侵袭性真菌病
获取更多的临床标本对确诊侵袭性真菌感染至关重要，我们特别需要的是引流标本，活检标本，血液标本，或者是细针穿刺获取的标本，对于那些有免疫缺陷的患者，还可以用支气管镜来获取支气管肺泡灌洗液。获取标本后亦可用一些间接的方法检测真菌以帮助诊断：
半乳甘露聚糖试验(GM试验)
GM实验是当前一个标准的、已经确证的用于检测曲霉菌的方法，可以作为筛选指标之一。所用样本可以是血清，血浆或支气管肺泡灌洗液。GM试验荟萃分析显示，对于接受化疗的成人患者该试验的实用性最佳，但是对儿童、接受造血干细胞移植的患者、ICU的患者并不适用。
(1→3)-β-Ｄ葡聚糖实验(G实验)
(1→3)-β-Ｄ葡聚糖是广谱的真菌检查，如念珠菌，曲霉菌，镰孢菌等等。由于受应用所限，其临床价值还有待于进一步的评价。
三、定义侵袭性真菌病
2002年，EORTC-IFICG和国立变态反应与传染病研究所(NIAID-MSG)共同发表了有关免疫缺陷患者侵袭性真菌感染的诊断标准。此定义的推广，促进了医生在该领域内的交流。
2007年，指南制定专家组根据既往的反馈，对指南进行修订以使侵袭性真菌感染的诊断标准更加明确。新标准的适用对象扩展到所有接受器官移植的患者、接受激素治疗的患者以及重度免疫缺陷的患者，对于ICU患者，由于无法明确其高危宿主因素、及其与真菌感染相关的临床表现和特征，故未将ICU患者作为一类特殊人群纳入新标准中。
Donnelly教授指出，新标准将就以下五个方面做主要变更：
1、名称的变更：将以前标准中所谓的侵袭性真菌感染，调整为侵袭性真菌病，更加强调这是由真菌感染引起的疾病。
2、拟诊的诊断标准：宿主因素加上侵袭性真菌病特异的临床特征和表现、无真菌学检查依据、无法获得标本或者获得标本的检查结果是阴性。
3、宿主因素：中性粒细胞缺乏、类固醇激素治疗保留在新的标准中。同时增加了三个新的宿主因素：接受异体造血干细胞移植、接受明确的T细胞免疫抑制剂的治疗，先天性的重度免疫缺陷。而将原来标准中的三项，如体温，四天以上持续的发热及GVHD剔除。
4、临床特征：新标准中不分主要和次要临床标准。
5、真菌学检查：新标准中，真菌学的检查即包括直接或细菌标本的镜检，增加了血中抗原的测定，如已经被标准化的GM实验。
综上所述，新定义确定以宿主因素、临床特征和真菌学的依据，来确诊或临床诊断患者是否患有侵袭性真菌病。如果患者有宿主高危因素，也有临床特征表现，但是没有任何真菌学诊断依据，则定义为拟诊患者。如果患者有宿主高危因素，也有临床特征表现，同时有任何真菌学诊断依据，则应定义为临床诊断患者。确诊病例仍然是需要获得患者的组织学标本，或者是直接镜检，或者是通过培养获得阳性的结果。确诊患者的诊断，不需要有任何的宿主高危因素或者其他的临床特征。
四、治疗侵袭性真菌病
Donnelly教授介绍了St Radbound大学Nijmegen医疗中心血液科的侵袭性真菌感染的治疗方法。该中心纳入的高危人群是接受异体造血干细胞移植、或急性髓细胞白血病化疗、或接受激素治疗的患者。如果患者出现以下四个因素之一：筛选实验呈阳性、胸片呈现异常表现、出现肺部感染的症状或体征或出现持续的发热，则对患者做胸透或CT。如果CT显示有异常病灶，就给患者做支气管镜、活检或者取支气管肺泡灌洗的标本。此后运用EORTC的标准来确定患者的诊断情况。
如果患者有真菌病的临床特征，也有部分真菌学检查的阳性结果，那么就可以定义为临床诊断。对于临床诊断的侵袭性曲霉病(大约占所有病例的10%)，常用的抗真菌药物是伏立康唑。
如果患者患有真菌病的临床特征，但是没有任何真菌学的检查依据，那么就可以确定为拟诊患者。此类患者占所有病例的30%，对于此类患者常用的一线治疗药物是伊曲康唑。
对于另一部分没有任何临床症状的患者，不管他的真菌学检查结果是阴性还是阳性，这部分患者都不太可能归为侵袭性真菌病的患者。我们采取的治疗策略就是随访观察。
五、伊曲康唑的药代动力学研究
如果按照处方推荐的方法静脉输入伊曲康唑，血药浓度可快速达到500微克/升，如果序贯每日200毫克1次口服伊曲康唑，血药浓度不能保持在较好的水平。只有序贯每天200毫克2次口服伊曲康唑，血液浓度才能够维持在非常理想的水平。
如果治疗开始给予口服用药，则需要更长的时间(3～4天)使血药浓度达到500微克/升。此后给予维持剂量的静脉输注伊曲康唑，以使血药浓度维持在适当的水平。
在临床应用中，伊曲康唑有非常独特的优势。就是它的口服用药和静脉用药之间转换非常灵活。可以先静脉用药，然后转口服用药。而当患者口服给药不能耐受时候，还可以再转回来静脉滴注。
Nimenjen血液学中心进行了一项非常有意义研究，10例造血干细胞移植患者接受伊曲康唑治疗。研究资料显示，在静脉给药7天左右，血药浓度才达到500微克/升。当用药14天以后，达到最终稳定的血药浓度的高峰。这就给我们一个提示，即针对性地治疗不同疾病的患者，因为其药代动力学可能不同。
就目前来看，两性霉素B脂质体是唯一可以选择的二线治疗药物。但不同类型的脂质体两性霉素B不良反应也不相同，两性霉素B可以引起非常严重的输液反应(发热和寒战)，以及严重的肾毒性。相比两性霉素B(安浮特克)，两性霉素B脂质体复合物注射剂(Abelcet)的不良反应发热、寒战和肾毒性有明显的降低。两性霉素B脂质体(安必素)和两性霉素B(安浮特克)相比，发热、寒战更少；总的来说，安必素这个剂型发热、寒战和肾毒性都是最低的。
Donnelly教授提出经验性治疗主要针对长时间、严重的粒细胞缺乏，同时伴有广谱抗生素治疗无效的、原因不明的持续发热，而不能完全排除侵袭性真菌感染的患者。经验性治疗的目的就是要为患者争取一定的时间。对患者开始经验性治疗时必须密切跟踪，同时积极寻找患者是否有侵袭性真菌感染的依据，如果七天以后没有任何真菌学感染的证据，就要停止经验性治疗。如果在七天之内发现患者有侵袭性真菌感染的依据，则继续抗真菌治疗。需要指出的是，伊曲康唑是目前为止唯一批准用于经验性治疗的唑类药物。
