治疗方案的选择
大量临床研究证明,基于NNRTI的方案(1NNRTI + 2NRTI)和基于PI的方案(1或2PI + 2NRTI) 具有良好的抑制病毒效果,被推荐为开始抗病毒治疗的一线用药;而单药或双药治疗、不含NRTI方案及3NRTI方案(阿巴卡韦+齐多夫定+ 拉米夫定和替诺福韦+齐多夫定+拉米夫定除外),由于其抑制病毒效果较差,不推荐使用。
此外,尽管有临床研究的数据支持PI类新药darunavir在初治病人中效果良好,但目前FDA批准其仅用于治疗对现有药物反应不佳的病人。
由于HAART不能彻底清除患者体内的病毒,抗病毒治疗一旦起始就应当终生坚持。SMART研究再次重申了长期抗病毒治疗和良好依从性的必要性,其结果显示,间断抗病毒治疗患者的总死亡率(尤其是非AIDS死亡)显著高于持续治疗者。但长期抗病毒治疗也带来了药物不良反应、病毒耐药性等诸多问题。
NRTI类的阿巴卡韦引发的超敏反应(HSR)是多器官受累的严重不良反应,用药6周内约有5%~8%的患者发生HSR,是导致患者早期停药的最主要原因。若干研究发现HLA-B*5701基因阳性与阿巴卡韦HSR的发生密切相关。PPREDICT-1随机对照研究首次显示,使用阿巴卡韦前筛查HLA-B*5701基因,与不筛查的对照组相比,能显著降低阿巴卡韦HSR的发生率。根据该研究,DHSS在其2007版指南中建议,在选用含有阿巴卡韦的抗病毒治疗方案前,应当进行HLA-B*5701筛查以降低发生HSR的风险。
3、疫苗开发 初现曙光
我国HIV活疫苗研究异军突起
尽管HAART作为最主要的治疗手段已经大大延长了艾滋病患者的生存期,但药物治疗并不能彻底清除患者体内的病毒,艾滋病的流行趋势依然形势严峻;因此,安全有效的疫苗对于控制和消灭艾滋病意义重大。各国早在1987年就开始了艾滋病疫苗研究,20年来先后有120多种疫苗进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验,然而至今尚未出现公认安全有效的疫苗。
艾滋病疫苗倡导联盟(AVAC)在2007年发表的《艾滋病疫苗报告》中称成功疫苗所需时日方长。事实上,由于病毒蛋白结构的特殊性和基因的易变性,经典预防性疫苗的研发困难重重;而随着对艾滋病发病机制的了解,越来越多的研究者提出以预防发病而不是阻断感染作为艾滋病疫苗的第一目标。
成功的病毒疫苗虽然形式各异,但大部分都是激发机体产生有效的中和抗体。早期的艾滋病疫苗也采用了类似的思路。HIV感染者体内中和抗体的主要靶位是HIV包膜蛋白,先后有近30种形式各异的重组包膜蛋白进入Ⅰ期临床试验,却均以失败而告终。
随后的研究发现,体液免疫在HIV免疫应答中的作用很有限,HIV感染急性期病毒血症的清除主要依靠CD8+ T淋巴细胞,体内中和抗体直至感染后6~12周才出现,远迟于血浆病毒高峰。抗体产生后,HIV包膜蛋白的糖基化和构象改变、病毒序列的多变性又进一步削弱了其中和效应。
与此同时,人们逐渐认识到细胞免疫即病毒特异性CD8+ 细胞毒T淋巴细胞(CTL)在HIV感染的早期和持续控制上的重要性,诱导CTL应答成为疫苗研制的主要方向之一。目前,已有部分重组非复制型载体疫苗在动物试验及Ⅰ期临床中显示了良好的安全性和诱导CTL应答的能力,进入Ⅱ期/Ⅲ期临床试验而被寄予厚望。然而,2007年9月,默克公司宣布其研制10年之久的艾滋病疫苗Ⅱb期临床试验失败,使“AIDS疫苗研究遭受致命打击”(美国《科学》杂志)。默克公司的疫苗为含3个HIV基因的复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗,其在猴子体内的免疫效果良好;Ⅱb期临床共3000名受试者,中期结果显示疫苗非但没有保护性,在腺病毒抗体水平较高的受试者中感染率反有上升趋势,目前试验数据的分析尚未完全公布。
默克疫苗的失败引导人们重新审视现有艾滋病疫苗的设计理念。一方面,无论是蛋白疫苗还是非复制型载体疫苗,目前研制的艾滋病疫苗均为死疫苗;死疫苗相对安全,但常不能诱发足够强的免疫应答。就激活CTL而言,复制型活疫苗更有优势,因其可不断在胞内产生病毒蛋白进入MHC Ⅰ类分子呈递途径。
根据这一思路,目前艾滋病疫苗试验中唯一的复制型活疫苗、中国DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗在2007年12月进入Ⅰ期临床试验(由北京协和医院负责)。该疫苗在动物试验中具有良好的免疫诱导性和保护作用,临床研究将有助于进一步评价其对人体的作用。
另一方面,诱导细胞应答的疫苗不断失败使研究者们重新回归体液免疫,今后很可能更加强调细胞免疫与体液免疫并重。但无论如何,我们都应当认识到,研制有效的艾滋病疫苗是一项艰巨而长期的事业。
总之,2007年艾滋病领域的研究虽然在基础和临床领域都取得了很多进展,但仍然缺乏突破性的成果。在人类与艾滋病斗争已26年的今日,我们依然任重而道远。