ERS2016 专访宋元林教授:急性呼吸窘迫综合征诊疗新进展

2016-09-06 22:33 来源:丁香园

9 月 4 日,在欧洲呼吸学会年会(ERS 2016)现场,复旦大学附属中山医院呼吸科副主任宋元林教授就急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊疗的最新进展与丁香园战友进行了分享。

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ARDS 的危险因素

ARDS 主要危险因素包括感染,肺内吸入,肺部创伤以及其他肺内合肺外多种因素,其中由于感染而导致的 ARDS 在临床上最为常见,约占 50%~60%。这类患者特点是病情较重,易合并多器官功能不全、系统性炎症反应综合征(SIRS)等问题,这类患者较一般 ADRS 患者死亡率更高,需要引起重视。

ARDS 病理学生理学研究近年发展情况

1.Ⅱ型上皮细胞有主动清除液体的功能

1989 年前后,国外两个实验室(Matthay, Ingbar)发现Ⅱ型上皮细胞有主动清除液体的功能,此后的 20 余年中,结合水通道研究基本明确了肺内液体转运的跨膜(弥散,水通道),经细胞旁(静水压力)及主动分泌(离子转运导致的液体被动转运)等方式,研究者利用此机制进行了很多治疗 ARDS 的尝试,其中包括采用β-受体激动剂静脉或雾化给药的方式研究肺水肿的消散等。

这些尝试在部分动物试验中得到了较好的效果,到了临床上,这样的治疗方式虽然可以一定程度上改善患者氧合指数,但却没能提高患者的生存率。主要原因可能与核心病理生理改变-内皮和上皮的通透性未能有效改善有关。

2. 针对 ARDS 患者高凝倾向的抗凝治疗

研究发现,ARDS 患者肺泡、血管内皆具有高凝倾向,同时伴有纤溶活性较低的现象。且患者的高凝倾向和死亡率呈正相关。因此研究者设想采用抗凝、增加纤溶、溶栓等方式进行治疗以改善 ARDS 患者高死亡率的现象。

此类研究在动物实验中(包括转基因动物中)效果较好,但当投入临床使用后,截至目前,发现无论是采用肝素还是小剂量 rt-PA 或其他抗凝方式,都仍没有一项方式能够反复验证后证明其对改善 ARDS 患者死亡率产生较大影响。这或许与凝血纤溶时间、特性等因素相关。

目前为止,对于什么时候使用抗凝药物、使用何种抗凝药物、使用多大剂量的抗凝药物这几个难题,仍尚未非常明确。

3. 上皮、内皮屏障功能研究

近年来,学术界对上皮和内皮的屏障功能都进行了大量的研究。尤其在近几年对炎症细胞导致的上皮通透性增加、内皮通透性增加研究较多。目前已经明确了数十条信号传导通路与内皮和上皮的屏障功能有关,包括 KGF, Ang-1, Robo-Slit, integrin, TLR, 凋亡和自噬等。

目前针对这些靶点的动物实验及临床前期研究正在进行,部分动物实验显示出了较好的治疗效果,但由于多条信号传导通路都与内皮和上皮的通透性有关,需要聚焦主要的关键节点来开发有效的治疗方法。

4. 各细胞功能与 ARDS 疾病的关系

之前通过一系列的实验可知,中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞等细胞的生理功能在 ARDS 患者身体中发生了特异的变化。

中性粒细胞是 ARDS 发生的关键环节,当患者中性粒细胞去除后,其肺损伤可以得到明显缓解,其次中性类细胞还具有清除机体内微生物的功能,如其被去除,早期可能会有改善肺损伤的作用,后期则可能导致机体免疫功能受到损害,同时伴随着微生物的过度生长也会导致毒素的产生。

巨噬细胞也是肺内炎症发生的重要机制,现今对巨噬细胞的活化、以及其从 M1 到 M2 的转化机制方面做了很多研究。

此前淋巴细胞不被重视,但在近期的研究中,也发现 T 淋巴细胞及 TH17 细胞在 ARDS 的病理生理变化中都具有十分重要的作用,补体也参与肺损伤的发生。

以上提及的有一部分进展,或许在未来可能出现较为显著、效果较好的结果。

ADRS 的治疗新进展

就整体来说,ARDS 的病理生理进展较多,且随之还陆续发现了众多靶点,并且在动物实验中取得了较好的效果,但却不能在临床上取得良好效果。这与许多因素相关,其中一个原因是与动物模型有关,因为实验所用的动物模型并不能完全复制临床的 ARDS。

临床中 ARDS 患者病情相对复杂,存在多器官功能不全、感染等情况。比如临床在改善患者 ARDS 的同时往往要给患者急性通气、补液,进行长时间的观察。而在动物实验中大部分动物在发生 ARDS 后存活时间不超过 1~2 天,所以这跟临床 ARDS 患者病程不是很一致的。

干细胞具有分泌生长因子,转化为上皮细胞、内皮细胞,同时调节免疫,抑制炎症因子产生等多重功能。在动物实验中很多肺损伤的模型(LPS 导致的肺损伤、感染导致的肺损伤、急性通气导致的肺损伤)在使用干细胞治疗后均取得了不同程度的治疗效果。

目前,干细胞治疗的临床实验已进入临床二期。从干细胞修复肺损伤的机制来看,干细胞在未来几年时间内或许成为治疗 ARDS 疾病的有效方式之一,但适合干细胞治疗的 ARDS 人群还需要进一步去发掘。

除了上述进展外,目前在机械通气的模式、潮气量的大小、俯卧位通气等方面也取得了一些进展。其中比较明确的是发现是小潮气量通气,高流量鼻导管给氧,在较重的 ARDS 患者俯卧位通气时可降低部分患者死亡率,ECMO 可以延长生存时间,对部分患者有益。

这几种措施也是目前用于 ARDS 治疗研究显示有初步疗效的治疗方法,但限于条件后面几种方法不是每个医院和医学中心都能开展的。其他的一些支持治疗方法还在研究当中。

未来 ARDS 的研究还需要更多的关注、进一步的药物开发及新技术的研发。

近年来大家关注到 ARDS 的个体化治疗,近期的研究发现 ARDS 可以分为低炎症(hypoinflammation)和高炎症(hyperinflammation)两种类型,分别对临床治疗的反应如补液治疗等有不同的治疗反应。未来需要在分层分析,表型,内在生物表型(endotype)上积累更多的经验,有利于个体化治疗的推进。

编辑: wenqianyue

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