以始为终——CDE变更研讨班体会

从北京CDE变更技术要求研讨班学习回来，我一直在想我到底从这次培训班里学到了什么，是水改粉一定不能做，还是变更都要以目前技术认知为基础，或者是所有变更都不是孤立、单一技术问题。可没想脑海里翻来覆去就这四个字：以始为终。

（一）老师们讲到“以始为终”，是从杂质谱引入的，说越接近终产品，杂质越难溯源和去除。因此当你发现一个未知杂质，在分析其杂质谱时，要从起始物料以及生产工艺的源头开始分析，寻找可能引入杂质的起始物料、反应试剂、工艺步骤；同时关注这些起始物料和中间体可能的降解途径，观察这些降解产物是否引入到终产品的杂质谱中；还要推断制备工艺是否会产生与目标产物结构相关的副产物，进而从这些源头来确定未知杂质的来源，通过严格要求起始物料的质量、优化工艺流程、控制反应参数来达到去除或者降低未知杂质的量这一目的。老师们说，从源头控制未知杂质往往是最直接、最有效率的控制手段，比起从目标产物入手，通过不断的精制，或者严格控制终产品的质量标准来控制杂质的量，要省时省力的多，这就是以始为终，而不是以终为终。

（二）后来一直在讲变更，规格的变更、质量标准的变更、工艺的变更等等等等，每篇变更的开头，老师们总是强调，变更申请最为重要的就是我们熟知的“变更的依据”：变更一定要有理有据。“有理”不外乎CMC部分更加可控更加优化，和临床使用更加安全、有效、方便，大家多多少少能找出除商业目的之外的理由。可是这个据，往往和“理”牛头不对马嘴，比如有些申请的“有理”是稳定性更加优秀，结果试验出来，与变更前产品一比，稳定性没有得到改善或者提高，只是和变更前稳定性相当；比如有的变更要求修改有关物质的检测方法，目的是提高方法的灵敏度，提高检出效能，结果色谱图出来，检出效能是提高了，保留时间短了，可是灵敏度没有得到改善，检测出的有关物质的量和变更之前没有区别，与其提出的变更理由不吻合。还有好多例子，后来我想，这最重要的“变更依据”不就还是那四个字“以始为终”么：一定要记得你是为什么变更，试验结果和分析一定要回到你的这个理由上来，要能充分支持你的变更理由，别做到最后，得出的结论和你的理由大相径庭，各说各话。

（三）再到后来，答疑部分，有位同行提了一个问题：在做包材相容性试验时，他们制备的粉针太结实，晃不碎也磕不下来（且不谈“太结实”是否预示冻干工艺有缺陷），药物粉末无法与丁基胶塞相接触，这样是不是就不用做相容性试验了。我在偷笑的同时，还是想到的那四个字“以始为终”：包材相容性试验是主要目的是考察包材与药物的相容性，而且熟悉工艺和质量的人，都知道其实粉针的相容性和瓶子关系较低，反而与胶塞关系密切，这试验一定是要做的；那么既然试验的起始目的是相容性，而不是考察微生物，温湿度或者别的影响因素，你为嘛不能把瓶子敲碎，拿出粉末来与胶塞接触，或者直接用粉末包裹了胶塞，放置在合适的条件下来做相容性呢。别忘记你试验的最初目的，是考察相容性，而不是影响因素或者稳定性什么的。

（四）后来的后来，我忽然想起在实验室的那些个日子，做试验时做到后来时，往往忘记了试验的最初目的，为了液相中的一个鬼峰，为了找出柱压变化的原因等试验中出现的问题，早把试验的目的抛在脑后，转而开始研究其这些问题来，弄的试验人不人鬼不鬼的，你说解决问题了吧，是解决了，可是试验的目的达到了吗，没达到。倒是没有浪费时间，但是工作效率却低下的可怜。那时候，脑海里早就没有“以始为终”这四个字了，那些试验条件的变化是不是需要重点考虑，这些变化对试验目的和试验结果到底有多大影响，早就抛之脑后。

（五）想起上面的后来后，又想起那时做的一个LC-MS，每天结果都很好，准确性重复性都不错。但有一天，实验结果离了均值十万八千里，头大啊，找原因啊。找啊找啊，以为柱效低了换柱子，以为试剂污染了换试剂，以为没平衡好重新平衡一整夜，差点就要拆了仪器，说丫的仪器抽筋了，但是问题还是没有找到。结果怎么着，实验室大妈在来收瓶子时，说你怎么用的这个离心管啊，我说你们没洗来新离心管嘛，大妈说哦。这时候我娇躯一颤，没准就这离心管的事。换了离心管后，结果还真是，虽然不知道为什么，但确实是离心管的不同大大影响了试验结果。这不是还没做到“以始为终”么，试验条件是改变了，可是你没从头上想起，半中腰开始分析起来，从终点往回推，费劲还没结果。

一直以为，理念的学习比实际操作的学习来的精深，理念是可以举一反三的，操作却很少能达到这个效果。欧美最新的QbD理念说起来先进又玄乎，其实想想，我的理解也还是贯穿了“以始为终”四个字：在我们设计处方、设计工艺、设计试验方案、分析试验结果、拟定标准时，一定要做到能够溯源，合理的设计试验空间，多做比较，多做空白，多做留样，从源头出发来找到与终产品属性和质量相关的影响因素、工艺参数，从而更加有效、快速的达到预期的试验目的。

PS：后来的后来的后来，想想，人生也不是一样要做到“以始为终”：当初干这件事的目的是什么，喜欢这个人是喜欢她什么，选择这个行当有什么理想，进入这家公司有什么目的，未来一段时间自己有什么打算等等等等，每过一段时间，把这些事拿出来想想，看看当初的那个自己，不要被身边繁杂的事情模糊了眼睛，记住那句“人生若只如初见”，才能更加坚定、不迷惘的继续生活吧。
 

编辑： xuxinli