皮肤屏障功能障碍在特应性皮炎（atopic dermatitis， AD）发病机制中扮演重要角色。遗传变异、环境因素均可影响皮肤屏障状态，包括透皮水丢失、水合度等屏障相关指标的改变。AD 的炎症反应状态也对构成皮肤屏障的结构和众多分子产生影响。
在 2017 北京大学特应性皮炎与免疫性皮肤病高峰论坛上，国内 300 余名皮肤领域专家、学者共襄盛会，针对免疫和变态反应性皮肤病的发病机制、诊疗进展等热点问题展开了学术交流。
来自中国医科大学附属第一医院的高兴华教授以《炎症反应对皮肤屏障的影响》为题，为大家做了精彩分享。
图 1 高兴华教授在本次会议中进行精彩讲座
一、角质层是皮肤物理屏障功能的主要执行者
皮肤屏障在细胞和结构上可分为三个层次：气-液界面屏障、液-液界面屏障和免疫屏障。气-液界面屏障即角质层，是皮肤物理屏障功能的主要执行者。角质层由 10-20 层死亡的角质形成细胞 (keratinocyte，KC) 组成，细胞直径为 10-30μm，厚度在 1μm 左右，由角化中间丝聚合蛋白（Filaggrin，FLG）、水溶性脂类、蛋白（酶）和天然保湿因子（NMF）组成。
FLG 是维持表皮屏障功能完整的重要蛋白，定位于人 1q21 位点上 FLG 基因编码，是正常表皮末端分化及维持皮肤水合度的关键蛋白。其前体 profilaggrin（proFLG）在表皮颗粒层细胞内合成后参与形成透明角质颗粒。在钙离子浓度增高的情况下，proFLG 被脱磷酸化成为 FLG，并进一步经丝氨酸蛋白酶（SPs）水解，最终在 caspase14 作用下生成大量的 NMF。NMF 是影响皮肤水合度的重要分子，减少或缺失都会削弱皮肤屏障功能，导致多种皮肤疾病的发生。
二、FLG 代谢异常是影响 AD 皮肤屏障功能的重要原因
在对特应性皮炎（AD）发病机制的研究中发现，除了 FLG 基因突变引起的 FLG 低表达，Th1/Th2 调节失衡引起的 FLG 代谢异常也是影响 AD 皮肤屏障功能的重要原因。
利用原代培养人 KC 和 HaCaT 细胞系，在低钙离子和高钙离子浓度条件下，研究 Th1/Th2 型细胞因子对 KC 中 FLG 代谢的影响。结果显示 Th1/Th2 型细胞因子可明显影响 FLG 在 KC 中的表达：Th2 细胞因子 IL-4、IL-13 能增高 KC 中 SPs 间质蛋白酶（Matriptase）、通道活化的丝氨酸蛋白酶 1（CAP1）、角质层胰蛋白酶（KLK5）、角质层糜蛋白酶（KLK7）mRNA 的表达，在蛋白水平上 Matriptase、CAP1、KLK7 的增高尤为明显，显著降低 SPs 抑制剂 Kazal 5 型基因（SPINK5）编码的淋巴上皮 Kazal 型相关抑制剂（LEKTI）的表达，降低 caspase14 的表达，显著下调 KC 中 FLG 表达；而 Th1 型细胞因子 IFN-γ能降低 FLG 相关 SPs 的表达，增高 KC 中 caspase14 的表达，明显上调 FLG 表达。
小结：
以上研究表明，Th1/Th2 调节失衡会导致 FLG 代谢异常，从而影响皮肤的屏障功能，促进 AD 的发生发展。通过调控 proFLG 衍变为 NMF 的一系列酶促反应，有望恢复 AD 患者皮肤的屏障功能。
参考文献
1 高兴华. 炎症反应对皮肤屏障的影响. 北大特应性皮炎与免疫性皮肤病高峰论坛.
2 张丽, 林俊萍, 赵丽萍, 等. 特应性皮炎患者外周血表达不同细胞因子 T 细胞亚群的检测 [J]. 中华皮肤科杂志, 2008, 41(1):19-21.
3 马蕾, 吕娅妮, 高兴华. 中间丝蛋白与特应性皮炎皮肤屏障功能 [J]. 国际皮肤性病学杂志, 2009, 35(2):113-115.