金秋九月，第二十届全国临床肿瘤大会暨 2017 年 CSCO 学术年会在厦门隆重召开，为期五天的会议云集了全国众多从事肿瘤研究的临床医生和科研人员，来自北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科的赵军主任医师和大家分享了题为《驱动基因阳性 NSCLC 耐药治疗策略》的精彩报告。
图 会议现场
希望与瓶颈：驱动基因阳性NSCLC耐药问题
众所周知， 肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。根据生物学特性，肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），前者占肺癌发病的 15%～25%，后者占肺癌发病的 80%～85%。
驱动癌基因（driver oncogenes）概念于 2002 年由 Weinstein 首先提出，他指出肿瘤细胞的生成及维持其恶性生物学表型依赖于某个或某些活化癌基因，也称为癌基因成瘾或癌基因依赖（oncogene addiction）。驱动癌基因编码的蛋白通常在细胞内复杂的信号调控网络中发挥重要的作用。研究发现 60% 的肺癌患者可发现基因变异。
NSCLC 常见驱动基因有 EGFR、KRAS、EML4-ALK、ROS1 等基因，其中 EGFR 基因突变约占 44%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，分为细胞外配体结合区跨膜区和细胞内酪氨酸激酶活性区，其与胞外配体特异性结合后，形成二聚体，使酪氨酸激酶区活化，引发下游的 RASRAF-MEK-ERK-MAPK、PI3K-AKT 等信号通路，促进细胞生长和分化。
根据国际上的报道，晚期 NSCLC 患者接受了 EGFR-TKI 的治疗后得到了获益，但是同时研究也表明，一代或者二代的 EGFR-TKI 治疗后，很多患者的延长的 PFS 在一年左右，也就是说很多患者会在一年左右时出现耐药的问题。
例如：患者 1：杨 XX，男，85 岁，诊断为左肺中心型腺癌 cT4N2M1 IV 期，双肺转移，脑转移，高血压病 2 级，EGFR19 缺失突变，对他进行了一线盐酸厄洛替尼片 150 mg qd 治疗，一个月后复查 PR，随后进行两个月的动态监测，在 21 个月的时候患者出现肺内病灶较前增大增多，头颅病灶较前无变化。
那么针对这样的患者该采取怎样的治疗策略？
指南与研究：症状的判断和检测是关键
根据NCCN 指南，首先推荐进行 T790M 突变检测，根据患者是否有症状，是否有脑转移，是局部进展还是多发进展情况来采取不同的策略，对于 T790M 阳性的患者，首先推荐的是奥西替尼治疗，对于缓慢进展的患者采取继续 TKI 治疗，对于局部进展的患者采取局部治疗，包括脑转移的放疗，单发病灶的局部放疗等，对于广泛进展的患者采取化疗的措施。
ASPIRATION 研究表明，进展缓慢的患者可以继续原药的治疗，仍然可以得到 3-4 个月 PFS 的延长，当然这些延长是非常有限的。IMPRESS 研究表明，化疗联合 TKI 治疗对于 PFS 并没有明显获益。所以对于 EGFR 突变的进展缓慢的患者化疗联合 TKI 治疗是不推荐的。
总结以上研究，对于 EGFR-TKI 治疗耐药的患者，由于症状的判断对于指导后续治疗是非常重要的，所以应该首先进行 T790M 组织学检测，对于无法取得组织的患者，可考虑血液检查做补充。
无症状患者可采取局部治疗或者继续一代的 TKI 治疗。对仅有脑转移患者可考虑局部治疗，继续应用一代 EGFR-TKI。对多发病灶的 T790M 阳性的患者，奥西替尼是非常好的选择，而对于 T790M 阴性患者来说，可进行化疗，或者是根据患者的 PD-L1 表达选择免疫治疗。
