陈成伟教授谈慢性药物性肝损害的新定义

2017-11-10 12:17 来源:丁香园 作者:13811793290

由中华医学会、中华医学会感染病学分会和肝病学分会联合主办的「中华医学会第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会」于 2017 年 10 月 12-14 日在湖北武汉胜利召开。本次会议围绕目前病毒性肝炎和肝病学研究的最新进展及热点问题进行专题研讨,邀请了多位国内外肝病学界权威专家共同分享病毒性肝炎和肝病领域的前沿学术进展和热点。

与会期间,来自解放军第八五医院肝病中心的陈成伟教授从药物性肝损害(DILI)的定义、慢性 DILI 的定义、持续性 DILI 及 DILI 慢性化的新定义等方面,就慢性 DILI 的诊治现状进行了简述。

DILI 的定义

DILI 是指在药物使用过程中,因药物本身及其代谢产物所致的肝脏损伤,是最常见及严重的药物不良反应。鉴于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的可控和可治愈性,DILI 现为最常见的急性肝损伤原因。在我国,中草药、天然药、保健品及膳食补充剂为导致 DILI 的首要因素,约占全部 DILI 的 33%。DILI 发生多具不可预测性,临床 DILI 多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异性反应。对于 DILI,目前仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段,因此约 10%-15% DILI 患者可进展为重症 DILI,且 6% 重症 DILI 患者需要肝移植或最终死亡。

慢性 DILI 的定义

由于对急性 DILI 患者前瞻性随访很少,回顾性研究未能可靠估算生化异常持续时间,因此慢性 DILI 的定义一直存在争议。2004 年美国药物性肝损伤网络(DILIN,Drug Induced Liver Injury Network)将 DILI 的慢性化定义为「在急性 DILI 发作后的 6 个月或更长时间,有持续存在的生化学(两个不同时间点检测值升高)、组织学或放射影像学证据。」2014 年美国胃肠病协会(AGA)临床指南将其定义为「DILI 发病 6 个月后肝酶或胆红素未能恢复至发生 DILI 前的基线水平,和/或有其他进展性肝病的症状或体征,如腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血功能异常等」,上述两种表述方法在本质上是一致的。2015 年我国首部《药物性肝损伤诊治指南》推荐采用 DILIN 网络的慢性 DILI 定义。

持续性 DILI

持续性 DILI 是介于急性和慢性 DILI 间的一种概念。2010 年一项自然史多中心前瞻性研究显示,42% 和 17% 入组的急性 DILI 患者其肝酶水平分别在 3 个月和 1 年随访中持续升高;至 1 年时,无论肝细胞损伤还是胆汁淤积型,肝酶水平均出现大概率的显著消退。因此,2011 年国际共识会议建议将发现肝细胞型或混合型 3 个月,或发现胆汁淤积型 6 个月仍继续存在肝损伤的现象称为「持续性 DILI」;而将 12 个月后仍存在肝损伤证据的 DILI 称为「慢性 DILI」。「持续性 DILI」的提出有一定的实际意义,但仍然是一个有争议的,未得到公认的概念。

DILI 慢性化的新定义:1 年为界

去年西班牙的一项 DILI 注册系统的前瞻性研究强烈推荐以「发现 DILI 后 1 年仍存在持续肝损伤的证据」来区分「急性 DILI」和「慢性 DILI」,不在 DILI 发病 3 或 6 个月至 1 年之间设置「持续性 DILI」这个中间概念。该研究以谷丙转氨酶(ALT)≥ 5 ULN(参考值上限),碱性磷酸酶(ALP)≥ 2 ULN,或 ALT ≥ 3 ULN 且总胆红素(TBil)≥ 2 ULN 为急性 DILI 诊断标准,对西班牙 30 所医院急性 DILI 病例进行了长期前瞻性随访。该研究将既往无慢性肝病,肝病在 1 年内恢复正常的 DILI 定义为急性 DILI;对于既往无慢性肝病,1 年后仍存在肝生化和影像或组织学异常的 DILI 定义为慢性 DILI,最终 8.4% 的患者诊断为慢性 DILI。该研究结果同时显示,慢性 DILI 患者较急性 DILI 患者的平均用药时间更长,且慢性组患者在发病初期有更高的 ALP 水平。

以 1 年为界时,肝损伤模式并未成为慢性化的危险因素,高龄、血脂异常、严重 DILI 是 DILI 慢性化的独立危险因素。该鉴别急性和慢性 DILI 的方法,本质上可理解为是基于恢复率所对应的病程,但在临床各科疾病中,罕见以长达 1 年为界来区分疾病的急性和慢性。因此,对于疾病「急性」和「慢性」的判断,应主要以疾病进展速度和病程的持续时间进行划分,同时应结合组织器官的病理学改变特点。

小结

虽然 DILI 慢性化定义尚存争议,但临床上一般以 6 个月为界定义慢性 DILI。目前,在慢性肝病过程中鉴别 DILI 存在挑战备受关注,且严重的急性肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型 DILI 的预后一样不容乐观,因此我们需要投入更多的精力和资源以加强 DILI 的基础和临床研究。

编辑: 138117932901

网友评论