众所周知，肠道微生态与人的健康密切相关。实验证明肿瘤的免疫治疗中 PD1 抑制剂能够显著提升肠道微生物丰度。近年，肠道微生物通过脑肠轴影响神经精神系统的研究如火如荼。在丁香园第五期精神时间的学术论坛上，浙江大学附属第一医院精神卫生中心的胡少华教授分享了精神障碍的脑肠轴机制和治疗探索的最新研究进展。
图 1 脑肠轴机制
肠道微生物通过脑肠轴影响神经功能
经过 10 年的发展，研究者揭示了肠道微生物在人类健康和疾病中起到重要作用。肠道微生物组与人体的多种疾病相关联，包括体重、糖尿病、免疫系统疾病、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统疾病等等，深刻影响了疾病的治疗和临床研究。
人类肠道微生物的基因组数量约为人类基因组的 100 倍，肠道微生物组被认为是人体的「第二基因库」。人类肠道菌群复杂，菌群组成随年龄而动态变化，对宿主的内稳态和大脑的发育产生显著的影响，动物研究显示无菌小鼠的非空间工作记忆缺失，海马区脑源性神经营养因子减少，提示肠道微生物对海马源性记忆的发展极其重要。
此外，肠道细菌在维持免疫和代谢稳态发挥重要作用，并且与许多炎症性疾病和神经精神疾病的发病机制相关。功能失调的肠道屏障可以促使肠道微生物驱动导致促炎症状态从而对大脑产生影响。炎症介质从外周到达中枢可通过迷走神经通路途径，亦可从周围器官直接通过血脑屏障到达，革兰氏阴性细菌可以产生促炎细胞因子，介导肠道对肠内细菌的免疫耐受和清除，维持肠内稳态，当肠道屏障失衡可激发免疫反应。实验动物研究发现，肠道感染的大鼠中，在迷走神经感觉神经节和孤束核检测到神经元激活，表明肠道炎症信号通过迷走神经传输到大脑。
脑肠轴为双向调节轴，其包括中枢神经系统 (CNS) 、自主神经系统 (ANS)、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA ) 轴、肠道内神经系统 (ENS) 等结构，各部分功能相互协调。肠道菌群通过影响神经递质的产生机制而影响脑肠轴，例如 HPA 轴的亢进会影响 5-HT 的形成。
脑肠轴与神经精神疾病密切相关
脑肠轴机制与神经退行性疾病、神经发育障碍，精神疾病，代谢疾病，功能性胃肠病，物质成瘾等发病均相关。
针对抑郁症，研究表明与对照组相比，抑郁症组粪便菌群中肠杆菌（enterobacteriaceae）、另枝菌属（alistipes）水平增高，普氏粪杆菌（Faecalibacterium）水平降低，且与抑郁症状严重程度呈负相关。肠道细菌可产生γ-氨基丁酸（GABA），多巴胺，五羟色胺（5-HT），乙酰胆碱等神经递质，肠道菌群的紊乱可导致相应的神经递质紊乱，而这些神经递质已发现与抑郁症的发病密切相关。
针对精神分裂症，很多患者临床上会被发现「口气」很重，精神分裂症患者的口腔微生物组分析基因组测序结果显示精分组与对照组乳酸杆菌噬菌体基因组显著不同。另一方面，寄生虫的感染与精神分裂症的相关性也引起了学者的注意，其中弓形虫引起宿主大鼠的肠道微生物的变化，改变了宿主大鼠的行为和焦虑水平。而精神分裂的重要危险因素之一--早产，也可以从微生物的角度解释为相比阴道分娩的婴儿，剖宫产的婴儿有着更低数量的双歧杆菌和类杆菌，而更容易有 C. 艰难梭菌定殖。越来越多的证据表明双歧杆菌对大脑发育有着积极获益，而 C. 艰难梭菌是一种异常的不需要的病原体。
针对双相障碍，一项基于 16S rRNA 高通量测序关于双相障碍患者肠道菌群研究发现，双相障碍组普氏粪杆菌（Faecalibacterium）减少，与疾病严重程度相关。
针对孤独症，孤独症谱系障碍 (ASD) 患者行为症状（如重复或自伤行为）和胃肠道 (GI) 症状十分常见，肠道微生物可受很多因素影响，包括饮食和使用抗菌药物，小儿孤独症中行为症状和胃肠道症状可通过肠神经和中枢神经系统的互连而共同出现。孤独症与对照组菌群分析显示，孤独症组厚壁菌/拟杆菌比率更高，拟杆菌数量在两组患者中差异显著。
针对神经退行性病变，大肠杆菌和 S. enteric 表达并分泌淀粉样蛋白促进阿尔兹海默症；肠道菌群调节小胶质细胞成熟和活化并分泌大量 NO 合成酶与神经退行性疾病相关。
目前研究工作最新进展
双相障碍抑郁相患者肠道微生态特征性变化与普通人显著不同，可以通过 B/E 值（双歧杆菌数量/肠杆菌数量，可以代表肠道生态平衡情况）加以区别。此外，B/E 值与 CD3+ T 细胞比例呈正相关，说明脑肠轴的整体功能与神经免疫的介导密不可分，三者存在紧密的平衡关系。
图 2 双相障碍患者（BD）与健康组（HCs）B/E 值差异有统计学意义
利用 16s 高通量测序研究双相障碍抑郁相患者治疗前后肠道菌群发生改变，结果显示：双相治疗前组与健康对照组种属水平上 2 种菌群显示显著差异，双相治疗后组与健康对照组有 6 个菌种属水平显示显著差异。
肠道微生物治疗的临床应用展望
临床上常在使用精神药物时联用二甲双胍，其机制可以解释为二甲双胍可调节小肠上部的钠与葡萄糖协同转运蛋白-1（SGLT1），二甲双胍治疗恢复小肠上部 SGLT1 表达和葡萄糖感知，部分通过增加乳杆菌属的丰度以改变小肠上部菌群而达到控制血糖，控制体重的目的。
某些菌株及其代谢产物（如短链脂肪酸 SCFAs、γ-氨基丁酸、5-羟色胺及其它神经递质）可通过迷走神经刺激直接或通过免疫-神经内分泌机制间接靶向脑，从而调节中枢控制食欲。
对精神类疾病的治疗方法尚在研究途中，研究发现，持续 3 周给 C57BL/6J 雄性小鼠喂食低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）或二者组合，小鼠的抑郁和焦虑状态明显降低。期待针对人类患者的治疗方法早日出现。
朱承刚/整理