小胶质细胞 (Microglia) 是神经胶质细胞的一种，是大脑中常驻的免疫细胞，不断地巡视大脑微环境，对病原体和损伤做出应答，被喻为神经元的保护神。小胶质细胞的形态学变化将应激和神经炎症反应联系在了一起。丁香园第五期精神时间的学术论坛上，昆明医科大学第二附属医院杨建中教授分享了小胶质细胞在抑郁障碍发病机制中的最新研究进展。
应激与小胶质细胞的形态学变化
图 1 小胶质细胞的形态学变化
相关研究指出当应激事件发生时人体通过三个通道诱发神经炎症，分别是损伤和疾病相关信号，快速神经元信号（如去甲肾上腺素、ATP、谷氨酸系统）和神经内分泌系统信号（如 HPA 轴、雌激素）。此三个通道信号都会影响到小胶质细胞的形态和功能，最后作用的靶点是基因编码的改变，从而引起抑郁样症状或疼痛状态的维持。这种机制可以部分解释精神症状中的躯体化症状。
小胶质细胞紧贴着神经元，是常驻的巨噬细胞，如同卫兵巡回在各个神经元之间，在正常生理状态下，小胶质细胞处于高度分枝状态，具有活跃性和高度运动性；而损伤发生时，例如炎症或者缺血缺氧的状态下，分枝状会越来越少，靠近受损组织及神经元附近，形状则变为变形虫样的形态，并在功能上开始进行神经的修建、修复或导致更加严重的炎症反应。
这一变化的过程可以分成经典激活（M1）及替代激活（M2）两期，我们观察到在损伤状态下，小胶质细胞通常会停留在 M1 期，释放 TNF-a，IL-1，IL-6 等炎性介质，对神经元产生过度修剪、炎症甚至是破坏的作用。若给予适当的干预和调控将其诱导到 M2 期则对神经元会产生修复作用。
小胶质细胞与抑郁的发病机制
如果我们从神经炎症的角度来看抑郁的发病机制，可以发现日常慢性应激状态会使小胶质细胞进入 M1 期，并出现炎症介质的变化，随后通过两个途径影响人体。其一是通过与 HPA 轴的共同作用，M1 期小胶质细胞会引起 HPA 轴的亢进，反过来 HPA 轴的亢进也会促进小胶质细胞进入 M1 期，在此共同作用下引起神经系统的负反馈调节，破坏了 5-HT 系统的稳态及神经生长因子的正常运作。其二是通过干扰色氨酸转化为 5-HT，对海马产生神经毒和胶质毒作用，从而影响海马的神经发生。两个途径都会导致、加重抑郁的发生。
此外，我们发现关于抑郁机制的其他假说有外周免疫系统的亢进，炎性体的产生，以及心理和慢性应激刺激等。种种假说的共同点是都会提及小胶质细胞参与神经炎症反应。
抗抑郁药的抗炎效果以及抗炎药物的抗抑郁效果
抗抑郁药及抗炎药是否可以对小胶质细胞的形态变化产生影响，减少其 M1 期，促其向 M2 期转变呢？研究表明丙咪嗪、米诺环素可以起到这样的作用，并且减少了小胶质细胞的凋亡；消炎痛、布洛芬和米诺环素直接增加了海马的神经发生；常用抗抑郁药文拉法辛促进小胶质细胞停留在分化的静息期（Mo 期）；IL-1 受体拮抗剂，可以减少小胶质细胞的凋亡，减少炎症以及神经的退行性改变；大黄酚则减少 P2X7 物质的激活，促进胶质细胞从 M1 向 M2 转变。实证研究也表明，SSRI 及 SNRI 类抗抑郁药，能有效降低 IL-2 的水平，具有抗炎作用。
图 2 部分药物的抗抑郁机制
临床上，我们也发现，抗炎药物对抗抑郁治疗往往有增效作用。为验证抗炎药物的抗抑郁作用，以大鼠为研究对象的动物实验从抑郁的预防和治疗两个方面进行，在给予塞来昔布、罗非昔布及布洛芬后，可以观察到对于抑郁的预防作用获益与无获益各占一半，而对于抑郁的治疗作用则是均有效。
针对预防抑郁，人体临床药物研究中发现对于 69-87 岁服用阿司匹林 5 年的普通老年人群，预防抑郁是没有统计学意义的。而对于伴发同型半胱氨酸血症的老年人群，服用阿司匹林 5 年对预防抑郁有统计学意义。还有研究表明，对 70 岁以上人群，服用塞来昔布治疗 1 年后，对于抑郁预防是没有效果的，而长期 10 年的阿司匹林使用则有预防效果。提示我们抗炎药的抗抑郁作用需要足够的用药时间。
针对抑郁的治疗，人体临床药物研究中以抑郁发生率为 62% 的骨关节病为对象的 1500 例研究表明，应用塞来昔布 6 周后，所有患者炎症和抑郁均有改善。该研究提示我们，对于有明确炎症诱导的抑郁患者，非甾体抗炎药的长期应用有良好的效果，而现实中骨科医生往往只会建议使用 1-2 周抗炎药，而无法起到最佳效果。国外对抑郁患者推荐使用抗炎药有如下观点：1. 对抑郁患者，如果血浆或脑脊液检测有明确的炎性标志物，推荐使用；若无则不推荐使用。2. 推荐联合抗抑郁药使用。对于使用时间，建议使用至炎性标志物指标恢复正常为止。
除了抗炎药物外，有证据表明半年以上的冥想、瑜伽等物理训练，对降低热反应蛋白为标志物的炎症有效。同时食物中添加适当锌或者欧米伽-3，也被证明有抗炎效果。
朱承刚/整理