茅益民教授:DILI 的研究进展—未被满足的临床需求清单

2017-12-08 14:05 来源:丁香园 作者:13811793290

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中,因药物本身及其代谢产物所致的肝脏损伤,是最常见和严重的药物不良反应。DILI 涉及到临床所有的科室,国内以中草药、和保健品所占比例不容忽视。由于慢性肝炎的可控和可治愈性,目前 DILI 已成为最常见的急性肝损伤的原因。

为了更好地学习 DILI 的疾病特点及诊疗,上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科的茅益民教授从 DILI 的流行病学特征、临床表型和危险因素、临床结局、诊断、治疗等方面,就「DILI 的研究进展—未被满足的临床需求清单」这一话题进行了探讨。

DILI 的流行病学特征

来自冰岛的研究显示,DILI 在普通人群中的发生率约为 19.1/100,000,且随着年龄的增长,其发生率呈增高趋势。来自我国的大规模回顾性研究(DILI-R 研究)显示,DILI 在我国 2012-2014 年(3 年)所有住院患者中的诊断率为 1.75‰。依据卫计委公布的普通人群的住院病例数据,在普通人群中估算的发生率约为 25.06 /100,000。值得关注的是,在由于肝病而住院患者中约 14.47% 为 DILI。因此,DILI 是临床上不明原因肝损伤/肝病的主要病因之一。

DILI 的临床表型和危险因素

DILI 的临床表型非常复杂,可包括肝炎、胆汁淤积性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭、肝血管病变、肝癌等几乎所有的急慢性肝损伤类型。特异质型 DILI 的风险因素包括遗传背景相关和非遗传背景相关两部分。遗传背景相关的危险因素主要包括一些与药物代谢相关的一相代谢酶和二相代谢酶,还包括与免疫有关的人类白细胞抗原(HLA)蛋白基因位点的突变等。非遗传背景相关的风险因素包括宿主、环境和药物的相关因素,如年龄、性别、用药剂量、药物相互作用、药物代谢等等。相关研究显示女性可能对米诺环素、甲基多巴易感,临床上一旦发生 DILI,易于呈 AIH 的特点;糖尿病也可能是某些药物引起 DILI 的易感因素;此外,酗酒也可增加个体对对乙酰氨基酚(APAP)、甲氨蝶呤、抗结核药物等引发药物的易感性。但目前并无证据表明某一个因素是所有药物导致 DILI 的主要危险因素。近期有研究报道用 RO2 模型预测具有潜在肝毒性的口服药物,即若药物亲脂性(logP ≥ 3)和每日口服药物剂量 ≥ 100 mg, 那么此药具有肝毒性的风险会比较大,但该模型仍需要进一步验证。

DILI 的临床结局

DILI 的严重程度,轻者可仅为轻微的肝酶异常,但重者可导致急性肝功能衰竭(ALF)甚至死亡。在各个国家的注册系统中可以看到,西班牙 DILI 患者中达到严重的和致死性 DILI 的比例约为 12%,拉丁美洲约为 14%,美国则高达 25%。来自美国 US-DILIN 数据库的数据显示,DILI 急性发作后约 10% 的患者在 6 个月内死亡,这些死亡患者基线的中位数 AST、胆红素水平远高于 6 个月内仍存活的 DILI 急性发作患者。US-DILIN 前瞻研究中目前已收集到 107 例死亡患者,其中 64% 的患者其死亡原因为 DILI 所导致,这部分患者中绝大多数由于 ALF 或慢加急性肝衰竭(ACLF)而死亡。Hy’s 法则可用来预测哪些患者可发生更为严重的肝损伤,在肝细胞损伤型 DILI 患者中如果谷丙转氨酶(ALT)≥ 3xULN 且总胆红素(TBil)>2 ULN 时,10% 的这些患者可进展为 ALF。肝酶升高的频率并不是预测严重肝损伤的可靠标记,但肝酶升高的幅度可能是潜在有价值的信号。此外,近年也有报道,集落刺激因子水平也可能是一个潜在的预测严重肝损伤的标志物。

在美国,DILI 急性发作随访 6 个月后,部分患者肝脏生化仍未恢复正常者,被界定为慢性 DILI。来自美国 US-DILIN 数据库的数据显示,慢性 DILI 患者与 6 个月内肝脏生化已恢复正常的非慢性 DILI 患者相比,非洲裔美国人所占的比例更高,其基线及峰值的中位数胆红素、碱性磷酸酶水平更高,服用可疑药物的时间也更长。延长随访至 12 个月,部分在 6 个月内未恢复的患者可延迟恢复,但仍有部分患者即使随访至 12 个月,肝脏生化仍未恢复。急性损伤后 12 个月肝脏生化仍未恢复者的基线及峰值的中位数碱性磷酸酶水平更高,胆汁淤积型损伤所占的比例也更大。这些研究提示,胆汁淤积型 DILI 和碱性磷酸酶水平更高的 DILI 患者更可能转为慢性 DILI 或需要更长时间恢复。

DILI 的诊断与治疗

DILI 的诊断是一个具有挑战性的话题。目前,DILI 诊断的基本策略是基于患者的详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断,询问到可疑药物应用史是建立诊断的必备条件。尽管从近年国际学术界的观点来看,诊断 DILI 的 ALT 阈值倾向于提高到正常上限的 5 倍以上,以排除脂肪肝或适应性反应的患者,但这也充满争议。Roussel Uclaf 因果关系评价法(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM)得到美国和中国指南的推荐,用于评估肝损伤和药物的因果关系,但其仍具有一定的缺陷,发展新的因果关系量表是今后努力的方向。今年报道的单核细胞源肝细胞样细胞(MH)体外毒性试验,在评估肝损伤和药物的因果关系时,其表现优于目前的 RUCAM 量表。因此,MH 毒性试验,是一种潜在的评估因果关系的新型方法,但其是否能真正转化到临床应用,仍需得到大规模的临床充分验证。

关于 DILI 的药物治疗,对于成人 ALF 和亚急性肝衰竭患者,目前被美国和中国指南推荐的仅为 N-乙酰半胱氨酸。促肝细胞生长因子、干细胞治疗在这部分人群中的治疗作用仍需要进一步研究。异甘草酸镁在国内已获 DILI 适应症,双环醇的临床研究也已启动,但更多的保肝药在 DILI 领域仍需进一步建立证据。

小结

目前,对于 DILI 的发病机制、诊断、治疗和危险因素预测等方面均面临着较大的挑战。未来,我们应加大对 DILI 基础和临床的研究工作,争取将相关研究成果真正转化为临床诊断、评估和治疗 DILI 的有效措施。

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