从淋巴瘤诊疗的进步看肿瘤靶向治疗的实践

作者:   2017-12-22
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淋巴瘤的发病人数逐年增加,需引起高度重视

近二十年的数据显示,淋巴瘤的发病率由最早的每十万人六到七例,现在已接近每十万人十例的水平。与全身其他器官部位肿瘤相比,淋巴瘤的发病率大约排在第十位。在女性中,因为有乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等女性高发肿瘤,淋巴瘤的发病率位于第十位以后。

虽然淋巴瘤整体发病率较低,但是淋巴瘤的发病量在各肿瘤中是增长得比较快的,每年增加的速度约是 4-6%。其次,从年龄分布来看,淋巴瘤患者发病年龄集中在 45-50 岁左右,至 65-75 岁达到发病的高峰期。随着现代社会经济水平的提高,中国居民的平均寿命从建国初期的 36 岁上升到 2013 年为 76 岁,2016 年北京市民的预期寿命达到 82.03 岁,女性预期寿命更是达到 83.42 岁。人群基数增加使得淋巴瘤患者越来越多。再次,淋巴瘤在年轻人中的发病率也在明显增加,即 30-40 岁人群淋巴瘤发病率相较于其他肿瘤、或是西方年轻人群淋巴瘤的发病率都有明显升高,这都需要引起我们的高度重视。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科是第一个挂牌的淋巴瘤专科,二十多年来治疗效果不断提高

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科是一个治疗淋巴瘤的专科。从 1995 年时的肿瘤内科第四病区到 1999 年成为国内第一个挂牌的淋巴瘤专科,科室收治的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者逐年增加。2016 年全年收治新病人达到 759 人,而今年目前的数据就已经达到 800 人。

而淋巴瘤癌的治疗效果也逐年改善。霍奇金淋巴瘤发病率相对较低,占淋巴瘤发病的 9% 左右。1995-2000 年期间,患者的五年生存率只有 48.75%,到 2001-2007 年达到 73.58%,而 2008 年到目前的数据已超过 80%,所以对现在霍奇金淋巴瘤患者的治疗目的是尽可能治愈,并且以最小的治疗代价、最好的生活质量达到治愈的目的,保障年轻患者的结婚生育生活需求得到满足。

非霍奇金淋巴瘤占到淋巴瘤的 90% 左右,目前的治疗效果没有霍奇金淋巴瘤那么好,但是依然有很大进步。1995-2000 年非霍奇金淋巴瘤的五年生存率 37%,2001-2007 年上升到 48.75%,2008 年到目前的数据已经超过 60%。相比于 2000 年以前的数据将近提高了 20%。相比之下,北京市 2001 年患淋巴瘤的患者,到 2016 年调查的数据显示,整体的五年生存率只有 11.95%,北京大学肿瘤医院淋巴瘤专科显示出了明显的治疗优势。

治疗水平的进步源于观念的改变。最值得一提的是淋巴瘤科与病理科合作,使淋巴瘤科的病理操作更规范,实现与国际同步。第二,分子基因技术提供了诊断和预后因素判断的有力武器。第三,构建完善的分析评估手段,如 PET-CT 技术。第四,分子靶向药物的进展,为很多淋巴瘤患者提供了治愈或是改善的机会。

除此之外,在整个治疗疗效的判断上,不仅仅是对可测量病灶,对于不可测量病灶、生活质量、症状改善也纳入考量范围,对一些病人进行观察等待,一些病人在观察等待之后进行全周期、全疗程的治疗,提供康复生存的管理,时刻防止过度治疗和过度检测。这样一系列的措施使得治疗水平、生存率、生活质量得到改善。

淋巴瘤的靶向精准治疗进展及挑战

2015 年「Nature」的一篇综述整理了血液淋巴瘤的一系列重大进展,靶向精准治疗在血液淋巴肿瘤的治疗中占据重要地位。

淋巴瘤的靶向治疗可分为四大途径:

第一类以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点,包括抗 CD20 单抗 Rituximab、GA101,双靶点单抗 Blinatumomab,ADC 类单抗如抗 CD30 的 SGN-35,抗 CD37 偶联单抗也值得关注等。

第二类以细胞内环境调节信号通路为靶点,这方面有蛋白酶体抑制剂、mTOR 抑制剂、HDACI 抑制剂、Btk 抑制剂等。值得一提的是 HDACI 抑制剂西达本胺是中国自主研发的 I 类新药。

第三类以细胞微环境调控为靶点,如抗血管生成、免疫检查点抑制剂。

第四类以细胞免疫治疗为途径,以 CAR-T 为主要代表,是整个人体免疫系统的调控激活。

不仅是在淋巴瘤,而是在整个肿瘤的治疗中,如果把以上细胞信号或是微环境、免疫治疗调节合适,结合一些精准的手段如放疗或是介入治疗,有可能会创造出新的治疗模式。

这些新的治疗思路都需要在临床试验中进行试验验证。这是北京大学肿瘤医院在 2016 年开展的临床试验情况,在淋巴瘤发病率位居肿瘤整体发病率排名第十位上下的情况下,淋巴瘤科开展的新药临床试验数量排名第三位,占到所有临床试验的 15%。淋巴瘤科也参加了几乎所有在中国开展的淋巴瘤临床试验,主要包括多种 CD20 单抗、Btk 抑制剂、CAR-T 治疗等等。正因为有如此多的临床试验,才为淋巴瘤患者的靶向精准治疗创造了新的机会和条件。

几乎与此同时,在美国正在召开 ASH 会议。会议上报道了一些最新的治疗进展,其中 LBA-4 中是一个新的抗 CD38 单抗,用于治疗多发性骨髓瘤;817 中是一个治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤的单抗;LBA-2 中是一个 BCL2 的单抗,抑制 BCL2 高表达从而诱导凋亡,取得较好疗效;还有美国批准的两个 CAR-T 产品用于难治复发的淋巴瘤治疗并取得较好疗效。

在 ASH 会议上这些最新进展给淋巴瘤治疗带来新的机遇和挑战,规范化治疗是精准免疫靶向治疗的前提和要求。淋巴瘤免疫靶向治疗将引领肿瘤内科治疗突破,我们也需要探索新型靶向治疗与联合治疗方案,探索规范化诊疗模式,推进淋巴瘤专科化发展,同时加强多学科合作。

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(注:本文根据北京大学肿瘤医院党委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授会议讲稿编辑整理)

编辑: 马莹芳    来源:丁香园

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