专家视角:结直肠癌肝转移的解剖与非解剖之争

作者:邢宝才,孙谊,王崑   2018-01-17
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「解剖性肝切除能够改善结直肠癌肝转移的预后吗?」

John Hopkins 医院的最新研究结果提示对于 KRAS 突变结直肠癌肝转移(CRLM)的患者,解剖性肝切除明显较非解剖性切除改善了无病生存期(DFS)。文章刊出立即引起了学界的广泛关注和讨论,基于我们对 CRLM 手术切除的认识,本文我们将简要谈一下对这一问题的看法。

孙谊副主任医师:手术方案的选择与疾病的生物学行为相关

解剖性肝切除、保留肝实质的肝切除、手术切缘、术后复发都是外科医生永恒的话题。随着我们对肿瘤了解的深入,肿瘤的异质性、治疗的个体化日益受到重视,手术方式的选择如何更加个体化、更加精准,也是外科医师反复思考的问题。读完这篇文章,看到以基因状态判断肿瘤生物特征、从而指导手术的个体化,的确给人眼前一亮的感觉。另一方面,众所周知 KRAS 突变型患者肿瘤生物学行为差、化疗有效率低,只能期望更加彻底的手术切除获得更好的生存。就像目前胆囊癌、胰腺癌缺乏有效的系统治疗,改善手术患者的预后只能通过更严格的筛选病人以及更激进更彻底的外科手术来实现,相信这一点各位外科医生无可厚非。但是回到 CRLM KRAS 突变型患者,是否应该采用解剖性肝切除改善手术预后,可能很多外科医生和我们一样都存在疑问。

文章中有一些观点本人持保留态度。样本量有限的回顾性研究本身的问题这里不再赘述,手术切缘和联合消融治疗这两个已被很多研究证实明确影响肝转移手术切除预后的因素,在本研究中组间并不匹配,很可能是造成组间生存差异的原因。

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文章中及之后的问答环节,作者反复解释,在 KRAS 突变型患者中 R1 切缘没有预后意义(不影响复发),这一结论同样基于有限样本量的回顾性研究。目前,基于我们的一般认识,如果肿瘤生物学行为差,需要扩大手术切除范围来改善预后,然而,手术切缘阳性却不影响预后,这似乎不合乎情理。

此外,很多随机对照试验(RCT)研究证实,KRAS 突变型患者预后明显差于野生型患者,但是本研究中 AR 手术患者,突变型组的复发率竟然低于野生型组,令人费解。作者亦未能就此问题给出满意的解释。

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因此,在看到新思路惊喜的同时我们也看到了问题,指导手术治疗个体化的选择,单纯考虑 KRAS 状态一个因素,恐怕并不能准确的判断肿瘤生物学行为。正如我们也经常能够遇到 KRAS 突变型的患者,新辅助治疗的反应非常好,这一类患者也同样需要解剖性切除吗?除了新辅助治疗还有很多诸如肿瘤标记物水平等反映肿瘤生物学行为的指标,在制定个体化手术方案时需要参考的指标。而类似于临床危险因素评分的模式,应该是手术方案个体化应该参考的趋势。

王崑教授:手术方案的选择与疾病的特性相关

很高兴的看到 John Hopkins 的学者对 RAS 状态对手术方式的影响进行的探索性研究,特别是探讨了解剖性与非解剖性切除与 RAS 状态的关系。本人对此文章的观点有所保留,原因如下。

众所周知,CRLM 源于原发性肝癌,此领域目前尚有争论。比较一致的观点是,针对原发性肝癌,肿瘤大小在 2~5 cm 的肿瘤,解剖性肝切除在降低复发和延长生存方面可能有一定优势,而对于小于 2 cm 和大于 5 cm 的原发性肝癌并没有优势。再来看 CRLM ,肿瘤的特性和原发性肝癌有很大差异:

  • 转移途径不同(邢宝才主任会详细介绍)。

  • 手术以外的治疗手段疗效不同,特别是化疗药物和靶向药物的疗效显著好于原发肝癌患者。

  • 转移数目与手术适应症不同,原发性肝癌肿瘤数目大于 3 个,是手术切除相对禁忌症,而 CRLM 肿瘤数目并非手术禁忌,超过 3 个病灶的患者占一半以上。

  • 手术切缘的要求不同,原发性肝癌要求 1 cm, CRLM 要求降低至 1 mm,甚至化疗有效的病人,R1 切缘亦可接受。

  • 复发转移模式不同, CRLM 患者往往表现为远离切缘的肝内复发和肝外复发。

基于以上几点,对于一个多发病灶的 CRLM 患者(病灶数目大于 4 个),如果每个病灶都行解剖性肝切除,显然是不可行的。而对于病灶数目较少(1~2 个),特别是 RAS 突变的患者,往往肿瘤容易呈侵润生长,同意适当扩大手术切除范围,但是否一定要行解剖性肝切除,目前尚缺乏足够的证据,这也是本文给我们留下一个进一步研究的基础。

邢宝才教授:手术方案的选择与疾病的发病机制相关

这篇文章一经刊出,立刻引起了学界的关注和讨论。非解剖性肝切除和保留肝实质的肝切除理念被广泛认可的今天,KRAS 突变能够让解剖性切除重归现实吗?要讨论这个问题,我们必须要明确 CRLM 肝内转移的途径。解剖性肝切除肝内肿瘤的同时,切除荷瘤门静脉所支配的肝段的全部肝实质,其之所以能够有效的治疗原发性肝癌,是因为肝细胞癌(HCC)容易侵犯门静脉,从而导致荷瘤门静脉的肝内播散转移。但是无论是体外还是体内实验,均没有证据证明 CRLM 能够通过门静脉肝内播散。因此解剖性切除只是肝实质无谓的损失。

我个人同意在《Nature Reviews》上评论的观点——扩大手术切缘(包括消融范围)更有助于改善 KRAS 突变型患者的预后。评论中提到突变型患者术后倾向于临近切缘(消融边缘)部位的复发。同时,有研究证实,突变型患者肝转移灶周围的微转移明显多于野生型患者。因此,对于生物学行为较差的肿瘤来讲,扩大切缘可能比解剖性切除更有意义。

此外,需要特别指出的是,所谓最大限度的保留肝实质(节约肝实质的肝切除)是肿瘤过多过大、需要切除肝脏体积较多时,平衡手术彻底性与残余肝脏功能的权宜之计。鉴于 CRLM 病灶周围存在微转移,无论患者是何 KRAS 状态,如果患者残余肝脏代偿充足,手术的根治性给患者保证 1 cm 手术切缘是最为理想的。

编辑: 潘文娟    来源:北京大学肿瘤医院肝胆外一

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