神经内分泌肿瘤是一类罕见肿瘤，但近些年随着对该疾病认识的提高，发病率/诊出率显著升高。由于该类疾病相对罕见，对该类疾病的诊断和治疗中往往会有一些问题，既是医生关注的，同时也是很多患者或家属所关注的。本文将结合北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科近些年诊治神经内分泌肿瘤的经验，对常见的问题进行解析。
一、病理诊断
1. 神经内分泌瘤和神经内分泌癌是不是一个病？
解答：该类疾病有几个名字需要认识，包括神经内分泌肿瘤（NEN）、神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC），三者是不同的。NEN 包括 NET 和 NEC 两种，是统称。NET 指病理形态学分化好的 NEN，NEC指病理形态学分化差的 NEN，例如大细胞 NEC、小细胞 NEC。NET 和 NEC 无论是从治疗方面还是预后都是截然不同的，因此明确属于哪一种是首先要确定的，主要依靠有经验的病理医生。
2. Ki67 超过 20%，分级 G3 是不是就是 NEC？
解答：2010 年的 WHO 神经内分泌肿瘤病理分级标准中按照 Ki67 和核分裂像将神经内分泌肿瘤分为 G1/G2/G3 三个级别，三个级别的预后有显著差异，该分级标准弱化了肿瘤病理分化的问题，因此 G3（Ki67>20%）实际上包含了分化好的 NET-G3 和分化差的 NEC-G3 两类。新版的 WHO 分级标准已经进行了修改，一般可以通过病理形态学观察分化程度区分开来，但也有相当一部分鉴别困难，这就需要通过分子检测 TP53 /RB1 /ATRX /DAXX 等分子标志物进一步鉴别。
3. 在病理诊断上为什么不同医院会出现不同的结果？
解答：尽管病理诊断的分级标准是比较明确的，但一方面由于该疾病异质性和复杂性远超过常见的胃癌、肠癌等肿瘤，经常易与腺癌、鳞癌等混淆，需要免疫组化，甚至分子检测来鉴别。另一方面对于 Ki67 和核分裂像的判读需要病理医生肉眼计数，主观因素比较大，无论是国内还是国外，在不同病理医生之间都存在误差。因此出现不同的病理结果也是正常的，对于这种情况就需要临床医生和病理医生加强沟通，将临床和病理相结合，才能保证后续治疗的准确。
4. 疾病过程中会从 G1 变成 G3 吗？或从 NET 变成 NEC 吗？
解答：从 Ki67 指数或核分裂像的计数来说，随着疾病的发展，两项指数会有升高的，在临床病例中也显示转移灶的指数往往超过原发灶，同一个病人在疾病快速进展时，Ki67 指数甚至可以超过 90%，因此再次的病理活检往往是必要的。NET 和 NEC 目前认为发病机制是不同的，因此理论上来说 NET 是不会变成 NEC 的。但由于该类肿瘤的异质性很强，肿瘤组织中偶有混合现象，穿刺的小标本可能不能完全代表肿瘤整体情况，因此有时候会出现第一次诊断 NET，而再次活检时诊断为 NEC，这就需要充分结合临床表现来判断。
二、影像分期诊断
CT 或 MRI 检查是NEN诊断必须的检查，可以帮助了解肿瘤的范围、大小和查找原发灶，指导后续治疗的选择。
1. 影像检查是选择 MRI 还是 CT？
解答：对于胃肠胰神经内分泌肿瘤，腹盆腔增强 CT 检查还是首选，可以全面显示腹部病灶情况，MRI 主要适用于肝脏或直肠病灶的检查。
2. 为什么做完全身 CT 或 MRI 检查也没有找到原发灶？
解答：神经内分泌肿瘤的诊断往往是因为先发现转移灶，尤其是肝脏病灶诊断该病的，进一步全面检查大部分可以发现原发灶的位置，但也有一部分发现不了，原因在于相当一部分神经内分泌中的原发灶非常小、位置隐秘，常规的 CT 或 MRI 检查不易发现，此时可以依靠病理诊断进行治疗。
3. 18F-FDG PET-CT 与 68 Ga-奥曲肽 PET/CT 的区别？
解答：尽管二者都称为 PET-CT，都是全身性检查，但由于二者显像原理不同，作用也截然不同。18F-FDG PET-CT 是否显像取决于肿瘤糖代谢的活跃度，大部分恶性肿瘤，例如胃癌、肺癌等肿瘤恶性程度高，增殖比较快，糖代谢高，18F-FDG PET-CT 基本都表现为阳性，但由于NET相对较惰性，糖代谢低，尤其是对于 Ki67<10% 的病例，18F-FDG PET-CT 往往显示为阴性或低摄取表现。
68 Ga-奥曲肽 PET/CT 的原理是放射性核素结合肿瘤组织中表达的生长抑素受体 SSTR2 来显像，而大约 90% NET 都表达 SSTR2，因此该检查对于 NET 的作用要优于 18F-FDG PET-CT，也是针对性的全身检查。从北京大学肿瘤医院的数据看，68 Ga-奥曲肽 PET/CT 适用于所有分化好的 NET，但不适用典型的 NEC，而 18F-FDG PET-CT 可以用于 Ki67>10% 的 NET 和 NEC，在 NEC 病例阳性率可达到 100%。
综上所述，NEN的诊断是一个复杂的过程，病理诊断需要包括分化程度，分化差的需要分型大细胞、小细胞或者混合，准确的 Ki67 指数（避免只有大致范围），大体标本需要有核分裂像，另外相关的免疫组化结果，包括 Syn、CgA、NSE、CD56 等。
分期检查需要包括胸腹盆增强 CT，肝转移 NET 需要加增强 MRI 以评估后续是否有手术机会，根据 Ki67 指数和分级选择 18F-FDG PET-CT 或 68 Ga-奥曲肽 PET/CT，奥曲肽扫描可以做为 68 Ga-奥曲肽 PET/CT 的替代检查，费用相对便宜，分辩率略差于 68 Ga-奥曲肽 PET/CT。只有通过完善的病理和影像检查做到明确诊断，才能保证后续治疗选择的准确性、避免弯路，切忌诊断不清的情况下即开始治疗。
备注：作者系北京大学肿瘤医院消化内科副主任医师、副教授、硕士生导师。擅长胃癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤、食管癌等消化系统恶性肿瘤的多学科综合治疗。担任社会兼职：中国医师协会外科医师分会 MDT 专委会委员兼秘书长、青委会副主委，北京医师协会肿瘤学分会青委会副主委，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员，中国医学前沿杂志（电子版）编辑部主任。
