2018 年的欧洲泌尿外科年会（European Association of Urology, EAU）在童话王国丹麦的哥本哈根如期举行，来自世界各地的泌尿外科专家和学者参加了本次盛会。南京鼓楼医院泌尿外科团队在郭宏骞主任的带领下参加了本次大会，一方面了解学习当前泌尿外科疾病尤其是泌尿肿瘤诊疗方面研究的最新进展，另一方面在国际舞台上就鼓楼医院泌尿外科近年来开展的工作与各国专家进行深入交流。本次 EAU 年会共接收来自鼓楼医院泌尿外科的壁报展示 11 篇，内容涵盖了鼓楼医院泌尿外科在泌尿肿瘤领域的临床及基础科研工作，我科开展的人工智能用于前列腺癌病理诊断的研究工作更是作为 EAU 热点新闻接受了 EAU TV 的采访。
EAU 年会于 2018 年 3 月 16 日开启了第一天的议程。虽然丹麦天气寒冷，但我们的学习热情依旧高涨，参会小分队早上 5 点起床赶到 Bella Center 会场，完成注册报到后便开启了一天忙碌而充实的学术学习和交流。EAU 第一天主要以壁报展示和录像展示为主，有哪些学术大餐呢？让我们拭目以待！
EAU TV 采访
3 月 16 日的日程中，张成伟医生代表我科向大会介绍了最新的人工智能技术在前列腺癌病理诊断中应用的初步结果，并荣幸地接受了 EAU TV 的采访。
智慧医疗是目前社会重要的发展方向，南京鼓楼医院泌尿外科在郭宏骞教授的领导下把握时代脉搏，与南京云创大数据公司合作，将目前最前沿的人工智能技术应用于前列腺癌病理诊断中，目前初步的结果也非常振奋。在今天上午的电视采访中，张成伟医生代表我科向 EAU TV 主持人介绍了研究的相关内容及未来的研究目标，下午的 Poster 环节中参会人员也对此表现了浓厚的兴趣。
第一天的 EAU 新闻 Highlights 中也大篇幅报道了鼓楼医院泌尿外科这一研究（新闻链接：http://eau18.uroweb.org/eau-tv-dr-chengwei-zhang/?utm_source= EAU+News&utm_campaign = d0fb14d908-EMAIL_CAMPAIGN_2018_02_19&utm_medium = email&utm_term = 0_019a710c04-d0fb14d908-108138381）。
前列腺癌方面
前列腺癌新分级系统的预后意义
Predictive value of the new prostate cancer grading system
Gleason 评分是前列腺癌进展的最佳独立预后因素，最近国际泌尿病理协会（ISUP）提出的前列腺癌的新分级方法推荐至 WHO。为比较 ISUP 评分和 Gleason 评分，德国 Geoppingen 医院 2002 至 2015 年间 628 例根治病理标本（其中 336 例有术前穿刺病理），采用分级系统评判和记录患者相应的生化复发率（BFS），TNM，PSA，总生存率和疾病特异性生存率。来自德国 Offermann 博士汇报了他们的最新研究结果： ISUP 评分是前列腺癌的独立预后因子，ISUP 评分和 Gleason 评分在评判预后没有明显差异；与根治病理相比，前列腺穿刺病理标本上调的概率，ISUP 评分方法较 Gleason 法低，提示能够增加前列腺癌诊断性穿刺的病理诊断准确性。需要指出的是：病理医生诊断 Gleason 评分 4，以及区别 Gleason 4 和 3 是非常具有挑战性的。
经会阴自由臂局麻下 mpMRI 靶向前列腺癌穿刺
Transperineal freehand mpMRI targeted prostate biopsy under local anaesthesia using ESAOTETM platform: Technique and initial oncological and functional outcomes
今天下午的 Video 展示环节，一项来自意大利图灵的学者汇报了一项关于经会阴磁共振靶向穿刺相关的研究，该研究共展示了 250 穿刺患者，结果显示：采用经会阴的方式降低穿刺后感染并发症的风险； 此外，局麻下即可进行穿刺，避免增加患者全麻或静脉麻醉相关费用；局麻同样可以进行经会阴前列腺癌多参数磁共振超声影像融合靶向穿刺，并且自由臂的穿刺方式更为灵活方便。
Video 汇报结束后，南京鼓楼医院泌尿外科团队与汇报的意大利学者 G. Marra 博士进行了详细的交流，交流后发现，两个中心在该技术方面极为相似，例如，都采用意大利百胜的超声影像融合平台（ESAOTETM platform），都采用经会阴局麻的穿刺方式来降低穿刺后感染相关风险，都采用自由臂（Free Hand）的方式进行穿刺，灵活方便，适合与专业的具有丰富前列腺超声诊断经验的泌尿超声医生。当告知我们中心自 2014 年 8 月起在中国率先开展该技术已来已成功完成 1500 例，到目前为止穿刺感染的并发症为零，穿刺阳性率显著高于系统穿刺（mpMRI 诊断为 PI-RADS 5 分和 4 分的病灶，靶向穿刺阳性率可高达 87% 和 63.4%），G. Marra 博士给予了赞赏，并表示对该技术优势深有感触，后续要经常交流访问。
附: 南京鼓楼医院泌尿外科在国外期刊杂志上发表的关于磁共振超声影像融合前列腺癌靶向穿刺相关 SCI 文章
雄激素治疗的副作用
雄激素剥夺治疗（Androgen deprivation therapy, ADT）是进展性前列腺癌，尤其是转移性前列腺癌的重要治疗手段，也是很多治疗组合的基础。随着科技的进步，目前药物去势是 ADT 的最主要手段。药物 ADT 根据作用原理不同主要可以分为 GnRH 激动剂（如戈舍瑞林等）和 GnRH 抑制剂（如地加瑞克）。过去，ADT 的副作用往往被我们泌尿外科医生忽视。本次 EAU 关于 ADT 治疗副作用有好几个 Poster 展示。这里对这几个 Poster 进行汇总。
ADT 副作用之一：心血管疾病
来自荷兰的学者 George 利用数据库对英国、法国、比利时以及荷兰四个国家使用 ADT 的患者中心血管疾病发生情况进行的分析，结果发现：使用 ADT 的患者中发生心血管疾病比例从 13.4% 到 18.8% 不等。其中使用 GnRH 激动剂作为 ADT 的患者人群发生心血管疾病的比例为 18.8%，而使用地加瑞克（GnRH 抑制剂）的患者人群发生心血管疾病的比例稍低，仍为 13.4%。
来自北大人民医院的 Jin Chengyue 等对地加瑞克和传统 GnRH 激动剂作为 ADT 治疗的副作用做了 Meta 分析。分析结果表明：GnRH 激动剂和地加瑞克均会增加 ADT 患者心血管疾病发生风险，但使用地加瑞克的患者发生心血管疾病的风险较传统 GnRH 激动剂组低。除此之外，地加瑞克导致的肌肉疼痛比率也较传统 GnRH 组要低。
ADT 副作用之二：痴呆
来自瑞典的学者 Robinson 对于该中心 2006 年之后诊断为前列腺癌并使用 ADT（手术去势、GnRH 激动剂或抗雄激素药物）作为主要治疗手段的患者中出现痴呆的情况进行分析。结果显示，与不患前列腺癌的人群相比，使用 ADT 的前列腺癌患者发生非阿尔茨海默痴呆（non Alzheimer dementia）的风险轻度增高，而发生阿尔茨海默病痴呆的风险并未增加。
ADT 副作用之三：糖尿病
ADT（比如 ADT 的持续时间，ADT 的方式）与糖尿病的关系还不十分明确。自台湾的 Jhan 对前列腺癌并使用 ADT 的患者发生二型糖尿病的风险进行的分析。该团队利用数据库对 4604 名年龄超过 40 岁且使用 ADT 作为治疗手段的前列腺癌患者进行了分析，不使用 ADT 作为治疗手段的前列腺癌患者作为对照组。在随后 4 年的随访过程中他们发现每年二型糖尿病在 ADT 组和非 ADT 组发生率分别为 27.49/1000 和 11.13/1000，也就是说使用 ADT 的患者发生二型糖尿病的比率是非 ADT 患者的 2.19 倍。另外，亚组分析显示使用全雄阻断与发生二型糖尿病的关联更加密切。
ADT 是前列腺癌患者重要的治疗手段，鉴于 ADT 的副作用，我们作为泌尿外科医生不仅要管理好患者可能出现的这些副作用，更加要对 ADT 的指证严格把握。
膀胱癌方面
本次 EAU 会议上膀胱癌的内容占据了很大篇幅，很多最新的研究结果披露。在第一天的会议中，关于膀胱癌的 poster 部分介绍的是最新的尿路上皮癌的系统治疗。来自西班牙马德里的 Castellano 医生介绍了 Keynote-052 研究中的结果，帕姆单抗作为一线治疗在身体状况不佳且不适用顺铂的老年尿路上皮癌患者中的作用。研究者根据患者年龄情况及身体状况分为多个亚组，结果显示帕姆单抗的治疗效果和安全性在各年龄和患者身体状况亚组中均无明显差异。证明帕姆单抗在所有的研究人群中均有着较好的临床治疗响应，为进展性的尿路上皮癌且不能耐受化疗的患者提供了新的选择。
此外，一个来自 10 个欧洲国家进行的 II 期临床试验介绍了关于 recMAGE-A3 作为免疫治疗肌层浸润性膀胱癌的全膀胱切除术后的辅助治疗，可惜的是仅有 40.4%（共 77 名患者）的 MAGE-A3 表达的患者进入了随机化阶段，并且由于厂家的要求此试验也被终止。研究者首先总结了筛选病人成功率低的原因，此外总结了入组的 77 名患者（48 名接受了 recMAGE-A3 治疗，29 名患者接受安慰剂治疗）在 36 个月的观察期内的疾病无进展生存期状况，结果显示两组并未见明显差异。
Mariani 博士报道了他们的一项回顾性研究，其探讨了铂类作为进展性膀胱癌一线化疗的周期数量问题。在研究中其将接受＜6 化疗周期与 ≥ 6 化疗周期的病人 OS 进行对比，结论显示：不论在高中低危的患者中化疗周期与 OS 并未有明显的相关性，他们认为 4 周期的铂类一线化疗对于进展期尿路上皮癌已经足够。目前正在进行的 III 期试验 FOCUS 可以给这个问题作出更为准确的答案。
肾肿瘤方面
EAU 会议第一天关于肾肿瘤的内容主要有三节 poster，主要关注晚期肾癌的治疗以及靶向治疗抵抗的应对策略。
首先是来自欧洲癌症治疗研究组织的关于转移性肾癌的原发灶切除时机的随机对照研究 (30073 SURTIME)，主要比较了转移性肾癌原发灶切除后靶向治疗和靶向治疗三个月后行减瘤手术的围手术期安全性。先靶向治疗组采用一线治疗药物索坦，不同于以往靶向药物停用 2 周后手术，本研究在索坦停药 24 小时后即开展手术。结果显示：先靶向治疗组术后严重并发症发生率和死亡率显著低于先手术组，认为可能跟靶向治疗后肿瘤体积缩小，周围新生血管受靶向药物抑制有关。本研究的作者认为靶向治疗不会对手术进程和患者的恢复造成显著影响，而且明确提出可以在停药后尽快行手术治疗，值得我们在以后的工作中借鉴和参考。
越来越多的证据不支持对高危局限性肾癌患者行术后辅助靶向治疗，两项来自加拿大不同单位的研究均得出了不建议对高危肾癌术后行辅助靶向治疗的建议。其中一项研究甚至认为对 M0 期的高危肾癌行术后辅助靶向治疗会增加肿瘤特异性死亡率。
2017 年 ESMO 会议和 2018 年 ASCO-GU 会议均报道了联合 anti-PD-1 和 anti-CTLA4 免疫治疗可以挑战目前的一线靶向治疗的地位，但在短时间内靶向治疗还是绝大多数晚期肾癌患者的一线治疗的首选。靶向药物治疗最大的挑战是耐药，因此本次 EAU 设置了专门的一个 poster 章节讨论如何逆转靶向药物的耐药，其中收录了我中心的一项研究关于索拉菲尼（Sorafenib）耐药的相关研究（Sorafenib-Triggered Stress Granules Promote Resistance in Renal Cancer Cells by Recruiting Anti-apoptotic Cyclooxygenase 2），张青博士代表本研究的第一作者陈蔚博士进行海报展示并上台发言。
有研究表明，压力小体（Stress Granules，SGs）具有促进化疗药物耐药的作用，然而索拉非尼诱导的 SGs 对肾癌细胞的耐药机制尚不清楚。我们研究发现，索拉菲尼引起的肾癌细胞压力颗粒（SGs）增加依赖于 GCN2-eIF2α信号通路，而且 GCN2 对肾癌细胞的生存具有保护作用。此外， RT-qPCR 和 RNA-FISH 的结果显示，抗凋亡基因 Cox2 能够被招募至 SGs 中，采用 Cox2 抑制剂塞来昔布（Celecoxib）具有促进索拉菲尼治疗的疗效。根据初步研究结果显示，联合使用低剂量的 Celecoxib 和索拉非尼比单用索拉非尼更能诱导肾癌 ACHN 细胞的死亡，COX 2 抑制剂塞来昔布联合治疗可能是治疗 TKI 耐药性肾癌的新途径。
来自日本鹿儿岛大学的研究也提出了肾癌靶向耐药的逆转策略，研究发现 BRD 家族成员 BRD4 蛋白的表达是肾癌患者生存的独立预测因子，而 BRD4 在人肾癌细胞系中均高表达，BRD4 蛋白抑制剂 JQ1 能够在动物模型中抑制肿瘤细胞的生长，能显著逆转肾肿瘤的耐药。
关于脂代谢和肾癌患者预后也有一项比较有意思的回顾性研究，来自芬兰的学者回顾性比较了数据库内的患者信息，其中有 5179 人死于肾癌，其中有 1199 人有长期服用他汀类药物的病史，发现肾癌患者长期服用他汀类药物可能生存获益。
另一项来自动物的研究也发现了很有意思的现象，在小鼠皮下移植瘤模型中，给予小鼠生酮饮食会显著减缓肿瘤的生长，但该研究的结果需要在更多的研究中验证。1921 年，美国 Mayo Clinic 的 Wilder 医生首先提出一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可模拟饥饿的代谢效果，可以用来治疗顽固性癫痫。这两项研究均提示机体的代谢状态的改变可能对肿瘤进展造成一定的影响。
肾上腺部分切除术：争议与进展
肾上腺肿瘤绝大部分为良性病变，尤其对囊性肿瘤或双侧肿瘤来说，保留正常肾上腺组织的肾上腺部分切除术近年来备受关注。相对于传统的完整切除来说，肾上腺部分切除术可能保留部分肾上腺功能，避免长期补充激素，明显提高患者生存质量。然而，对于功能性肾上腺肿瘤如嗜铬细胞瘤或原发性醛固酮增多症来说，部分切除术有可能遗留小的功能性结节，导致术后症状快速复发。有研究对肾上腺醛固酮瘤切除标本进行病理检查后发现，50% 的术前诊断为单发腺瘤的标本存在多发腺瘤结节，这也对肾上腺部分切除术的适应证提出了挑战。
来自荷兰拉德堡德大学的 van de Wiel 教授报告了围手术期鉴别单发和多发腺瘤的影像学技术。其研究结果显示：腔镜下 B 超容易遗漏较小的病灶，对多发性结节的敏感性仅为 41.6%，特异性 33.3%。磁共振对多发性小结节的敏感性可达到 86%，但特异性偏低，常规病理检查常常漏掉这些小结节，且这些多发性小结节的功能性及其与原发性醛固酮增多症之间的关系仍无法确定。因此她建议对于原发性醛固酮增多症来说，完整肾上腺切除仍应为标准治疗方式。
随后来自乌克兰的 Styopushkin 教授介绍了肾上腺部分切除术的解剖学基础。左侧肾上腺由于相对细长，且中央静脉位于底部，比较适合部分切除术。而右侧肾上腺由于中央静脉较短且直接汇入下腔静脉，行部分切除术难度较大。但约 25% 的右侧肾上腺底部存在附加动静脉，这些病例可能更适于部分切除术。行肾上腺部分切除术时，最好使用 Hem-O-lok 夹闭后冷刀剪开，避免电凝止血损伤残留肾上腺的功能。
来自葡萄牙和日本的两位专家分别报告了单孔腹腔镜（LESS）在肾上腺切除术中的应用。LESS 与传统腹腔镜相比，在手术时间、止痛药应用和术后恢复无明显区别，LESS 出血量更少，且绝大多数病例无需留置引流管。有趣的是，日本的研究花了 2/3 的篇幅证实，虽然 LESS 看起来技术难度更高，但术者的劳累感、紧张度及眼疲劳程度和传统腹腔镜相比无任何区别。
我们的声音
保留肾上腺手术的另一亮点来自南京鼓楼医院泌尿外科，余航医生代表姚林方主任汇报了我科应用后腹腔镜下冷循环射频消融术（RCRFA）治疗有库欣综合征的肾上腺皮脂腺瘤患者，研究纳入 12 名女性患者，10 例肿瘤在左侧肾上腺，2 例肿瘤在右侧，肿瘤平均大小 2.8±0.5 cm。术后一个月无明显肿瘤增大，血清皮质醇和 ACTH 水平回归正常，库欣综合征症状消失。术后平均随访时间 6 年，未见肿瘤残留或病灶复发，在研究终点所有肿瘤均退化，且无明显手术相关并发症。因此应用 RCRFA 治疗部分肾上腺皮脂腺瘤患者是有效且安全的。本专题汇报受到了与会专家的广泛关注，多次的问答交流使得汇报较原定时间延长了两倍。
以上就是 EAU 2018 第一天的会议报道，让我们继续期待明天的精彩内容！
本文来源：南京鼓楼医院泌尿外科