阜外医院何建国等:肺动脉高压靶向药物治疗还有待突破

作者:中国循环杂志   2018-03-19
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阜外医院何建国、黄丽等就肺动脉高压靶向药物治疗的进展在我刊进行了阐述。

临床上肺动脉高压分为以下五类:

第 1 类动脉性肺动脉高压(PAH);

第 2 类左心疾病引起的肺动脉高压;

第 3 类肺部疾病和(或)低氧引起的肺动脉高压;

第 4 类血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和其他肺动脉闭塞病所致肺动脉高压;第 5 类不明原因的和(或)多重因素机制引起的肺动脉高压。

作者介绍说,近 20 年来 PAH 的药物治疗取得了突破性进展。目前批准的肺动脉高压靶向药物主要适应证大多为第 1 类的 PAH,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 Riociguat 可同时适用于第 4 类不可手术或术后持续或复发的 CTEPH 患者。

靶向药物对于第 2 类和第 3 类 PH 的治疗目前尚缺乏足够的循证医学证据,且目前指南也并不推荐使用,第 5 类 PH 的靶向药物治疗目前也缺乏临床研究证据。

其中,肺动脉高压的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮(NO)、内皮素三条经典途径中的不同靶点的靶向药物。 

前列环素途径靶向药物

前列环素主要包括前列环素类似物(依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素)和前列环素 IP 受体激动剂(Selexipag)。

依前列醇用于世界卫生组织(WHO)心功能分级(WHO-FC)Ⅲ~Ⅳ级的 PAH 患者(推荐级别Ⅰ)。推荐起始剂量为 2~4 ng/(kg·min),根据患者反应逐渐增加剂量,临床研究中显示最佳剂量大多在 20~40 ng/(kg·min)。

伊洛前列素临床主要用于 WHO-FCⅢ和Ⅳ级的 PAH 患者(推荐级别分别为Ⅰ和Ⅱ b) 

曲前列尼尔同样推荐用于 WHO-FCⅢ和Ⅳ级的 PAH 患者(皮下注射推荐级别分别为Ⅰ、Ⅱ b;静脉注射推荐级别分别为Ⅱa、Ⅱb)。

皮下注射是通过皮下导管连接微型泵控制,推荐起始剂量为 1~2 ng/(kg·min),随后根据患者反应逐渐增加剂量,大部分患者最佳剂量在 20~80 ng/(kg·min)。

贝前列素是第一个前列环素类似物口服制剂,临床推荐用于 WHO-FC Ⅲ的 PAH 患者(推荐级别Ⅱ b)。

Selexipag 是一种选择性的前列环素 IP 受体激动剂,目前主要推荐用于 WHO-FC Ⅱ ~ Ⅲ级的 PAH 患者(推荐级别Ⅰ)。

一氧化氮(NO)作用途径靶向药物

目前批准的用于 PAH 治疗的 NO 作用途径靶向药物主要包括 PDE-5i(西地那非、他达那非、伐地那非)和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(Riociguat)两大类。

西地那非主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 患者,成人推荐剂量为 20 mg tid。

他达那非主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 患者,成人推荐剂量为 40 mg,qd。

伐地那非临床主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅱb)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 患者。

Riociguat 目前主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FC Ⅳ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 患者,及不可手术的或术后持续或复发的 CTEPH 患者(推荐级别Ⅰ),推荐成人起始剂量为 1 mg tid,随后根据患者耐受性按照每 2 周 0.5 mg 的剂量逐渐向上滴定,直到最大剂量 2.5 mg tid。

内皮素作用途径靶向药物

目前批准上市的用于 PAH 治疗的内皮素受体拮抗剂主要包括:波生坦、安立生坦和马西替坦。

波生坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 患者,推荐起始剂量为 62.5 mg bid,4 周后改为 125 mg bid 维持。

安立生坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱ b)的 PAH 治疗。推荐起始剂量为 5 mg qd,根据患者耐受性可加至 10 mg qd。

马西替坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ~Ⅲ(推荐级别Ⅰ)和 WHO-FCⅣ级(推荐级别Ⅱb)的 PAH 治疗,推荐成人剂量为 10 mg qd。

靶向药物的联合治疗

联合治疗可以起始联合或序贯联合。

低或中度风险 PAH 患者(WHO-FCⅡ~Ⅲ),推荐起始单一药物治疗或联合口服药物治疗;高风险 PAH 患者(WHO-FC Ⅳ),推荐起始即联合药物治疗,包括口服靶向药物和静脉前列环素类药物;如若疗效不佳则推荐双联或三联药物序贯疗法。

安立生坦+他达那非已被列为 WHO-FCⅡ~Ⅲ的 PAH 联合药物治疗的首要推荐(推荐级别Ⅰ),WHO-FCⅣ的 PAH 患者作Ⅱb 类推荐。

对于 WHO-FCⅢ~Ⅳ的严重 PAH 患者,依前列醇+波生坦+ 西地那非三联药物治疗目前指南列为Ⅱa 类推荐,波生坦+ 依前列醇治疗目前指南列为Ⅱa 类推荐。

其他研究中的靶向药物

酪氨酸激酶抑制剂、吸入性血管活性肠肽、血清素拮抗剂等目前尚未获得满意疗效。

Rho 激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、血管生成素-1 抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂等目前已进入早期研究阶段。

干细胞疗法(内皮祖细胞)目前已在 PAH 患者中进行初步疗效验证和剂量探索。

其他针对免疫和炎症、线粒体功能紊乱、BMPR2 信号通路、铁缺乏、肺动脉去神经等疗法目前也已进入临床研究阶段,部分研究已初步证实对 PAH 治疗有效。

作者最后指出,在治疗肺动脉高压时,临床药物的选择需根据患者病情(包括症状、运动耐量、肺循环血流动力学、心功能等),以及患者的耐受性等因素进行综合评估,酌情选择最佳治疗方案。此外,还应注意病因及基础治疗,并密切随诊,监测药物不良反应和病情变化,以便达到改善 PH 预后的目的。

来源:何建国,黄丽. 肺动脉高压靶向药物治疗进展. 中国循环杂志, 2017, 32: 114-1147.

本文转载自:「中国循环杂志」

编辑: 刘敏-专家服务    来源:丁香园

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