阜外医院何建国、黄丽等就肺动脉高压靶向药物治疗的进展在我刊进行了阐述。
临床上肺动脉高压分为以下五类：
第 1 类动脉性肺动脉高压（PAH）；
第 2 类左心疾病引起的肺动脉高压；
第 3 类肺部疾病和（或）低氧引起的肺动脉高压；
第 4 类血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和其他肺动脉闭塞病所致肺动脉高压；第 5 类不明原因的和（或）多重因素机制引起的肺动脉高压。
作者介绍说，近 20 年来 PAH 的药物治疗取得了突破性进展。目前批准的肺动脉高压靶向药物主要适应证大多为第 1 类的 PAH，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 Riociguat 可同时适用于第 4 类不可手术或术后持续或复发的 CTEPH 患者。
靶向药物对于第 2 类和第 3 类 PH 的治疗目前尚缺乏足够的循证医学证据，且目前指南也并不推荐使用，第 5 类 PH 的靶向药物治疗目前也缺乏临床研究证据。
其中，肺动脉高压的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮（NO）、内皮素三条经典途径中的不同靶点的靶向药物。
前列环素途径靶向药物
前列环素主要包括前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素）和前列环素 IP 受体激动剂（Selexipag）。
依前列醇用于世界卫生组织（WHO）心功能分级（WHO-FC）Ⅲ～Ⅳ级的 PAH 患者（推荐级别Ⅰ）。推荐起始剂量为 2～4 ng/（kg·min），根据患者反应逐渐增加剂量，临床研究中显示最佳剂量大多在 20～40 ng/（kg·min）。
伊洛前列素临床主要用于 WHO-FCⅢ和Ⅳ级的 PAH 患者（推荐级别分别为Ⅰ和Ⅱ b）
曲前列尼尔同样推荐用于 WHO-FCⅢ和Ⅳ级的 PAH 患者（皮下注射推荐级别分别为Ⅰ、Ⅱ b；静脉注射推荐级别分别为Ⅱa、Ⅱb）。
皮下注射是通过皮下导管连接微型泵控制，推荐起始剂量为 1～2 ng/（kg·min），随后根据患者反应逐渐增加剂量，大部分患者最佳剂量在 20～80 ng/（kg·min）。
贝前列素是第一个前列环素类似物口服制剂，临床推荐用于 WHO-FC Ⅲ的 PAH 患者（推荐级别Ⅱ b）。
Selexipag 是一种选择性的前列环素 IP 受体激动剂，目前主要推荐用于 WHO-FC Ⅱ ～ Ⅲ级的 PAH 患者（推荐级别Ⅰ）。
一氧化氮（NO）作用途径靶向药物
目前批准的用于 PAH 治疗的 NO 作用途径靶向药物主要包括 PDE-5i（西地那非、他达那非、伐地那非）和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（Riociguat）两大类。
西地那非主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 患者，成人推荐剂量为 20 mg tid。
他达那非主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 患者，成人推荐剂量为 40 mg，qd。
伐地那非临床主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅱb）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 患者。
Riociguat 目前主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 患者，及不可手术的或术后持续或复发的 CTEPH 患者（推荐级别Ⅰ），推荐成人起始剂量为 1 mg tid，随后根据患者耐受性按照每 2 周 0.5 mg 的剂量逐渐向上滴定，直到最大剂量 2.5 mg tid。
内皮素作用途径靶向药物
目前批准上市的用于 PAH 治疗的内皮素受体拮抗剂主要包括：波生坦、安立生坦和马西替坦。
波生坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 患者，推荐起始剂量为 62.5 mg bid，4 周后改为 125 mg bid 维持。
安立生坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱ b）的 PAH 治疗。推荐起始剂量为 5 mg qd，根据患者耐受性可加至 10 mg qd。
马西替坦主要推荐用于 WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和 WHO-FCⅣ级（推荐级别Ⅱb）的 PAH 治疗，推荐成人剂量为 10 mg qd。
靶向药物的联合治疗
联合治疗可以起始联合或序贯联合。
低或中度风险 PAH 患者（WHO-FCⅡ～Ⅲ），推荐起始单一药物治疗或联合口服药物治疗；高风险 PAH 患者（WHO-FC Ⅳ），推荐起始即联合药物治疗，包括口服靶向药物和静脉前列环素类药物；如若疗效不佳则推荐双联或三联药物序贯疗法。
安立生坦+他达那非已被列为 WHO-FCⅡ～Ⅲ的 PAH 联合药物治疗的首要推荐（推荐级别Ⅰ），WHO-FCⅣ的 PAH 患者作Ⅱb 类推荐。
对于 WHO-FCⅢ～Ⅳ的严重 PAH 患者，依前列醇+波生坦+ 西地那非三联药物治疗目前指南列为Ⅱa 类推荐，波生坦+ 依前列醇治疗目前指南列为Ⅱa 类推荐。
其他研究中的靶向药物
酪氨酸激酶抑制剂、吸入性血管活性肠肽、血清素拮抗剂等目前尚未获得满意疗效。
Rho 激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、血管生成素-1 抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂等目前已进入早期研究阶段。
干细胞疗法（内皮祖细胞）目前已在 PAH 患者中进行初步疗效验证和剂量探索。
其他针对免疫和炎症、线粒体功能紊乱、BMPR2 信号通路、铁缺乏、肺动脉去神经等疗法目前也已进入临床研究阶段，部分研究已初步证实对 PAH 治疗有效。
作者最后指出，在治疗肺动脉高压时，临床药物的选择需根据患者病情（包括症状、运动耐量、肺循环血流动力学、心功能等），以及患者的耐受性等因素进行综合评估，酌情选择最佳治疗方案。此外，还应注意病因及基础治疗，并密切随诊，监测药物不良反应和病情变化，以便达到改善 PH 预后的目的。
来源：何建国，黄丽. 肺动脉高压靶向药物治疗进展. 中国循环杂志, 2017, 32: 114-1147.
本文转载自：「中国循环杂志」
