近年来，随着肿瘤诊疗水平提高，肿瘤患者生存期延长、生活质量改善，多种肿瘤经治疗后以慢性病模式长期存在。与此同时，研究显示大量肿瘤幸存者最终死于非肿瘤原因，心血管疾病是主要死因之一，两种疾病治疗间的相互干扰成为潜在医疗问题，为应对这一问题，肿瘤心脏病学作为一门新兴交叉学科应运而生，吸引了国内外众多心血管病学、肿瘤学领域专家关注。
在 2018 中国国际心力衰竭大会上，国内肿瘤心脏病学启蒙者之一，来自中国医学科学院阜外医院的张宇辉教授，就「抗肿瘤治疗引起心血管毒性」话题进行了分享。
图 阜外医院张宇辉教授
心血管病成为长生存期肿瘤患者主要死因之一
2016 年欧洲心脏病大会发布了「癌症治疗与心血管毒性意见书」，书中将肿瘤药物相关心血管毒性分为 9 大类：心肌功能异常和心力衰竭、冠状动脉疾病、瓣膜疾病、心律失常、高血压、血栓性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压以及其他心血管并发症。对此，张教授表示，在实际临床中并不限于这几类疾病，抗肿瘤治疗引发的心血管毒性涉及到的疾病非常广泛，且每个患者的具体情况皆不同。
张教授接着提到，随着肿瘤患者生存期的延长，药物致心血管毒性逐渐加重，心血管疾病就成为癌症患者主要死因之一。有研究者针对 63566 位乳腺癌患者长期随访（105 个月），得出结论：10 年内乳腺癌患者首要死亡原因为原发病（15.1%），而 10 年后的首要死亡原因则是心血管病（15.9%）。
截至目前，引发这一问题的毒性反应机制尚不明了。药物和心脏发生的关系，包括蒽环类、烷化剂、抗代谢、抗微管、新兴靶向药物，不同药物或不同药物间组合均会引起不同比例心脏功能异常。张教授详细介绍了作为化疗基础的蒽环类药物相关情况。蒽环类药物引起心血管毒性时一方面会突显剂量和效应的关系，另一方面，蒽环类药物又无绝对「安全剂量」，研究发现不同肿瘤患者对蒽环类药物所致心血管毒性敏感性不同，有些患者使用低剂量药物也会出现心脏功能异常，存在明显异质性。
总结蒽环类药物致心血管毒性特点，包括进展性、不可逆性、初次使用就可能造成损伤几点。进行联合治疗时，如蒽环类联合靶向药物或其他药物作为肿瘤化疗方案时，原则上来说联合越多，发生心脏功能异常比例越高。当然，在实际临床中，仍需要医生进行更多观察和积累，具体问题具体分析。
心脏超声与心脏标志物是常规辅助检查手段
如果出现心血管毒性，特别是心脏功能异常，应如何诊断呢？张教授表示，目前主要还是依据症状、体征、辅助检查。而常规辅助检查主要包括心脏超声及心脏标志物。
从超声角度，主要是进行射血分数（EF 值）检测，EF 值是测定心脏功能最简单的方式，通过 EF 下降比率和下降绝对值来定义心脏功能异常或心衰，但实际上，不同指南 EF 界值并不完全一致，据欧洲心脏病学会（ESC）指南：如果 EF 值下降至少 10% 或绝对值小于 50%，按照有无症状可分为无症状心脏功能异常和有症状心衰。除此之外，超声中反应心脏舒张功能、应变的检测亦可以作为评价手段，但目前还没有确定的诊断界值作为推荐。总体来说超声可以从心脏功能、结构以及瓣膜层面为临床医生提供信息。
心脏标志物主要包括两种，一是肌钙蛋白，特别是高敏肌钙蛋白，能够反映心肌损伤。另一个是 NT-pro BNP 、 BNP 系统，能够反映心房和心室张力。但在实际临床接诊患者中，很多患者 NT-pro BNP 并不是很高，肌钙蛋白增高比例也是根据不同化疗阶段发生动态变化，通过升高的界值判断心肌损伤也并不完全一致。总的来说，如果出现肌钙蛋白升高，或出现之后没有明显下降，这样的患者将来发生心脏事件的风险是最高的。
心电图多用来检测心律失常和治疗前后的 QT 变化。一般 QT＞60ms 以上或延长大于 500、600ms 以上，提示肿瘤化疗方案需要进行调整或患者不能耐受治疗，但前提是要判断该变化是否由化疗药引起，还是由于合并疾病或服用其他引起 QT 延长的药物。
其他检查如心脏核磁共振、核素心肌显像、被认为是金标准的心内膜心肌活检开展并不广泛，但将来有望可以对部分患者进行早期或确定性检查。
早期管理高危人群是防治肿瘤心血管事件关键
张教授接下来从防治角度进行了讲解：防治肿瘤患者心血管事件，预防理念是关键。即如果发现肿瘤患者存在高危因素，就应该进行早期管理。高危人群主要包括：
1. 累计应用阿霉素 ≥ 250 mg/m2 或表阿霉素 ≥ 600 mg/m2；
2. 累计应用阿霉素 ≥ 250 mg/m2 或表阿霉素 ≥ 600 mg/m2，伴有 2 个以上心血管病危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖）或年龄 ≥ 60 岁，或合并心脏病（临界性 LVEF 降低、心梗病史、中重度瓣膜病）；
3. 累计应用阿霉素 ≥ 250 mg/m2 或表阿霉素 ≥ 600 mg/m2，联合应用心脏区域低剂量（＜30 Gy）放疗，或合并应用曲妥珠单抗。
预防策略主要包括常规预防策略、药物预防策略。
1. 常规预防策略：限制累积剂量、改变给药方法、改变药物结构、改变药物剂型、纠正并存心血管疾病危险因素、调整患者生活方式等。
2. 药物预防：药物预防主要针对患有心血管病、曾用心血管毒性药物治疗或难以控制危险因素的高危患者，或计划应用大剂量心血管毒性药物的低危患者。主要药物包括右丙亚胺、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、他汀类药物。这些药物实际效用仍需更多临床证据支持，例如 ACEI、ARB、β受体阻滞剂，在心衰预防上已是有足够证据的推荐药物，但对于肿瘤化疗引起的心血管毒性事件目前仍缺少更大规模临床证据。这也是未来值得探索的重要方向。
对于已经发生了心脏功能下降，甚至心衰的患者，采取的治疗方案可以等同于心衰。按照是否合并症状分为无症状 EF 下降患者和有症状心衰患者。前者按照 B 期心衰治疗，可以启用现有 ACEI、ARB、β受体阻滞剂治疗。后者则按照规范心衰治疗进行，按照指南推荐的药物进行应用。
总的来说，虽然目前肿瘤心脏病治疗缺乏循证证据，但是从机制上也是可以采用心衰治疗方案的，只是使用剂量、时长、期限等问题有待进一步探索。
张教授最后补充到，除去现有的防治方法，未来还是希望能有更多肿瘤科医生与心内科医生能够联合起来，关注肿瘤心脏病学科，关注这些患者，寻找两学科配合的方式，从防到治开展更多联合研究，共同为这个领域做一些探索性、开拓性工作，为肿瘤患者保驾护航。
