葛均波:「TAVR 2018:机遇与挑战」

作者:   2018-04-02
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经导管主动脉瓣置换术(TAVR)自 2002 年首次应用以来,为心血管介入领域带来了巨大的变革,被认为是冠脉支架技术以来介入心脏病领域的又一次重大革命。在中国瓣膜大会上,葛均波院士进行了「TAVR 2018:机遇与挑战」的学术报告,本期创新周刊对葛院士的报告进行了整理归纳,希望能为读者了解目前 TAVR 技术的发展前景及局限带来一些启发。

在报告中,葛院士认为 TAVR 的机遇主要有以下 4 个方面。

外科手术手术低危患者

目前指南推荐 TAVR 的指征为外科手术极高危、高危及中危的重度主动脉瓣狭窄(AS)患者。而在 ACC 2018 上公布的 Notion 研究 5 年临床数据显示, 在主要终点事件发生率意向治疗人群中 TAVR 组和 SAVR 组主要终点事件(全因死亡、脑卒中及心梗)发生率无显著差异(39.2% vs. 35.8%, p = 0.78)。

Notion 研究是全球首个观察 TAVR 用于外科手术风险低中危的 AS 患者的前瞻性随机对照临床研究,该研究中入选患者平均 STS 得分仅 2.9±1.6,82% 的患者 STS 评分低于 4 分,使用第一代 CoreValve 瓣膜。在低于 4 分的低危患者中,两组在复合终点事件方面亦无明显差异(35.2% vs. 31.5, p = 0.51)。但 TAVR 植入后轻中度主动脉瓣反流患者比例明显高于 SAVR 组,但瓣膜再次介入方面并无明显差别。

最新的另一项探讨外科手术低危风险 AS 进行 TAVR 安全性及有效性的 LRT 研究,入选了 125 例患者 STS 评分<3 分患者,平均 STS 评分 1.9±0.5 分,使用最新一代的瓣膜(Sapien 3 或者 Evolut R),  其主要终点 30 天死亡率为 0%。脑卒中、中度以上瓣周漏发生率均为 0,起搏器发生率仅为 4.0%。

该研究结果令人振奋,预示随着新一代瓣膜的使用,外科手术低危的患者将很可能成为 TAVR 的适应人群。目前如 PARTNERIII、UKTAVI、NOTION-2、CoreValvelowrisk 等多项针对低危手术患者的大型 RCT 研究正在进行,相信这些结果能为我们扩大 TAVR 的适应症提供更多的证据。

△30 天不良事件的结局

早期 TAVR(early TAVR)

在本次大会上,葛均波院士首次提出 early TAVR 的概念。early TAVR 涉及两个人群,一是无症状的重度 AS,二是合并心衰的中度 AS。无症状性 AS 猝死率可达为 1-2%/年,进行早期干预可能获益。一项发表于 2016 年上的荟萃分析(JACC,2016;67:2263-2288.)纳入 4 项比较无症状重度 AS 患者进行瓣膜置换及观察策略预后的研究提示单纯药物治疗组全因死亡率较早期瓣膜置换高 3.5 倍。

而运动负荷试验阳性无症状患者,单纯药物治疗组全因死亡率较早期瓣膜置换高 6.5 倍,早期瓣膜置换可大幅度降低心源性死亡风险(OR = 0.18, 95% CI: [0.03,1.01])。无症状重度 AS 占所有重度 AS 比例为 40-50%,因此,当我们拥有了相较外科手术创伤更小安全性更高的 TAVR 后,更积极地对 AS 进行有效干预是一个非常重要的课题。

正在进行的 EARLY TAVR 研究计划将无症状重度 AS 同时负荷试验阴性患者随机纳入药物治疗及早期 TAVR 治疗,主要终点为 2 年全因死亡、卒中及反复住院复合终点。心力衰竭患者,即使合并了中度的 AS 后,其死亡率急剧上升,如果能安全的对 AS 进行干预,将也可能改善患者的预后。

TAVR-UNLOAD 研究计划纳入 600 例优化药物治疗后仍存在心衰(LVEF<50% 或 NYHA ≥ 2 级)同时合并中度 AS 患者,将其随机进行 TAVR 或药物治疗,主要终点与 EARLY-TAVR 基本类似。相信这些研究数据的公布能为 TAVR 适应证的拓展带来了证据。

主动脉瓣反流的患者

目前 TAVR 主要应用于 AS 治疗,然而我国主动脉瓣疾病流行病特点有别于西方国家,根据复旦大学附属中山医院 2005-2013 年心超数据,我国重度主动脉瓣反流(AR)发生率较重度 AS 高。考虑目前国外主流介入瓣膜均为 AS 设计,设计针对 AR 的介入瓣膜对我国主动脉瓣介入治疗意义重大。

目前为 AR 设计的主动脉瓣膜主要有 ACURATE、JenaValve 及 J-Valve 等等。新一代介入瓣膜对 AR 的兼容性也在不断上升,一项发表于 2017 年的多中心注册研究提示新一代介入瓣膜在再次介入、主动脉瓣术后反流及手术成功率上都显著优于早期瓣膜。目前我国也拥有可治疗主动脉瓣反流的介入瓣膜,随着 TAVR 在中国不断深入普及,相信大量针对 AR 的中国数据将为进一步拓宽 TAVR 的适应症做出贡献。

△前代与新一代介入瓣膜装置的临床结果比较

新一代介入瓣膜的研发

以 Sapien3、EvoloutR、Centera 等为代表的新一代介入瓣膜主要针对早期介入瓣膜的缺陷进行了改进,以较低瓣周漏发生率、可回收、小输送系统及自动定位为主要特点。目前认为拥有上述两个特点的新型介入瓣膜可归类为第二代介入瓣膜。在第二代瓣膜的研发中,我国以逐步追上世界脚步,由上海微创研发的 VitaFlow II 及杭州启明研发的 VenusAplus 瓣膜等新一代瓣膜已相继完成首例患者植入。

与此同时,可吸收瓣膜成为了瓣膜技术的又一次革新,由瑞士 Xeltis 公司研发的瓣膜基于内源性组织修复技术(ETR),其应用的可吸收多孔基体高分子材料,将此材料缝合在镍钛支架植入到自体主动脉瓣处,早期可发挥瓣膜的功能;同时该材料具有促进机体组织生长和自然愈合的作用,在其表面可诱发自身组织的生长,在组织生长后该材料可逐步吸收,最终产生自身组织瓣膜。2017 年 PCR LondonValves 会议上公布的临床前研究数据显示 Xeltis 主动脉瓣膜在 3~6 个月显示了良好且稳定的血流动力学数据,平均压力阶差与目前商用瓣膜相似,显示了可吸收内源性组织瓣膜的可行性。

△新一代瓣膜比较

虽然 TAVR 技术目前在世界范围内迅速普及,同时拥有显示了良好的有效性及安全性,葛院士认为 TAVR 技术亦面对的诸多挑战。

首先是瓣膜的长期耐久性。瓣膜结构性退行性病变(SVD)已经是介入瓣膜不得不面对的问题。2016 年 TCT 会议上 JohnWebb 博士报道了 266 位 TAVI 超过 5 年的长期随访显示 5 位患者出现了 SVD。SVD 包括了中度血流动力学改变的 SVD、重度血流动力学改变的 SVD、形态学发生改变的 SVD 以及瓣叶功能异常等方面,随着植入数量指数级数的升高及随访时间的不断延长,我们会对介入瓣膜的长期耐久性有更好的了解。

为了利于今后研究的在 SVD 方面的比较,近期欧洲及美国也颁布了 SVD 的标准定义(Circulation.2018;137(4):388-399.),对 SVD 进行详细定义及具体的分期。由于越来越多的年轻患者进行了 TAVR 手术,如何提高介入瓣膜的长期耐久性将会是不久的将来介入医生即将面对的问题。

△SVD 定义及具体分期

其次是较长学习曲线。最新的 STS/ACCTVT 注册研究(JACC 2017 ;70(1):29-41)的探讨全美各中心累计手术量与并发症发生率的关系,第 1 例至第 400 例患者的手术量-预后分析提示随着手术病例数的增加,死亡率(3.57% 至 2.15%)、出血(9.56% 至 5.08%)、血管并发症(6.11% 至 4.20%)及卒中(2.03% 至 1.66%)均有明显下降,该趋势在第 1-100 例尤其明显。该研究提示,一个中心至少积累 100 例 TAVR,其并发症的发生率才会较低。这说明培养有能力完成 TAVR 的术者是一个漫长的过程,如何加快手术医生学习速度是我们将面对的问题。

△第 1 例至第 400 例患者的手术量-预后分析曲线

第三,是瓣膜费用较昂贵。目前 TAVR 手术费用明显贵于外科手术,在国内更是如此。这将限制 TAVR 的广泛推广。

最后是心脏瓣膜中心的建设。建设心脏瓣膜中心需要一个多学科团队,这个团队包括

内科、外科、麻醉、超声、放射科、护理等多学科人员。如何在中国因地制宜,建设符合中国国情的心脏瓣膜中心普及 TAVR 及其他瓣膜技术是我们将长期面对的挑战。特别注意的是如何处理内科、外科之间的关系,是将来学科融合需要面对的难题。

本期策划:沈雳 潘文志

后期制作:张倩倩 邓志岳

编辑: 刘敏-专家服务    来源:丁香园

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