作者:天津医科大学总医院消化内科 周璐 王邦茂
2018 年美国消化疾病周（Digestive Disease Week）于 6 月 2 日-5 日在美国首都华盛顿沃特会议中心举行。全世界近 15000 位消化专科的临床和基础研究者参加了今年的 DDW 盛会。天津医科大学总医院消化内科王邦茂教授一行来到 DDW 现场，为各位同道带来 DDW2018 最新进展。
在 6 月 4 日，由美国胃肠病学会（AGA）胰腺疾病组组织的主题为「IgG4 疾病：一个新的疾病吗？」的 IgG4 相关疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）分会场上，4 位特约讲者对 IgG4-RD 的消化系统表现、器官受累、诊断和治疗做了精彩的报告。
会议现场
全面了解 IgG4-RD 疾病谱：IgG4-RD 的命名和受累器官
IgG4-RD 是一种多器官累及的纤维炎性综合征，主要表现为：淋巴瘤浸润、层状纤维化和静脉炎，血清 IgG4 水平和组织 IgG4+染色的浆细胞水平升高，激素治疗有作用。该疾病在 2003 年被称为 IgG4 相关自身免疫性疾病，但是它流行病学数据缺乏易受到相关偏差影响，患病率为 1/10 万。来自美国俄亥俄州立大学医学院的 Phil Hart 博士从 IgG4-RD 的命名和受累器官等方面介绍了该病。
IgG4-RD 有许多别名：IgG4 相关自身免疫性疾病、IgG4 相关全身性疾病、IgG4 相关硬化病、高 IgG4 病 IgG4 阳性的多器官淋巴增生综合征等，现在有了标准化的命名法：①器官表现命名为 IgG4 相关的；②1 型急性间质性胰腺炎 (AIP) 称为 IgG4 相关胰腺炎（2 型 AIP 不是 IgG4 相关疾病）；③IgG4 相关胆管炎称为 IgG4 相关硬化性胆管炎；④干燥综合征：IgG4 相关腮腺炎，IgG4 相关泪腺炎，IgG4 相关涎腺炎；⑤腹膜后纤维化称为 IgG4 相关腹膜后纤维化。
研究发现 IgG4-RD 有着广阔的疾病谱：①过敏―鼻窦炎，哮喘；②心脏―缩窄性心包炎，冠状动脉炎；③皮肤―皮肤结节；④内分泌―垂体炎，甲状腺炎；⑤血液/肿瘤/眼科学―眼眶假淋巴瘤以及涉及肾脏、神经、肺、风湿等等方面。关于累及其他器官发病率，研究发现 30%-80% 的患者患有 AIP，但是该值易受参考偏倚、诊断检测强度、2 型 AIP 受试者比例影响。Phil Hart 博士以 AIP 的国际诊断标准共识（ICDC）为例阐述了其他器官受累的诊断依据：IgG4 相关硬化性胆管炎，双侧下颌下腺扩张，腹膜后纤维化和肾脏损害。
最后 Phil Hart 博士提出了在临床评估 GI 全身表现时我们要考虑的问题：这是癌症吗？这个是否属于已知 IgG4 相关疾病谱？病人应该去找哪科的专业医生就诊？
总之，IgG4-RD 是一类包括 1 型 AIP 的多器官综合征，我们对于 IgG4-RD 的病理生理的了解还在深入，IgG4-RD 有着标准化的命名法，全面了解 IgG4-RD 疾病谱对于简化早期诊断和避免误诊十分重要。
真假难辨的 IgG4 疾病：Zachary Wallace 博士的「五步法」
来自哈佛医学院的 Zachary Wallace 博士通过对 1 例 IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）患者的诊治过程进行描述，进而研究如何准确鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病。
患者为一名 65 岁男性，因发现胰腺肿物就诊。既往 1 年前曾被诊断为巩膜炎，10 个月前出现传导性耳聋，6 个月前出现头痛，被诊断为重度鼻窦炎，4 个月前出现唾液腺（特别是下颌下腺）肿大。诊断为糖尿病，给予胰岛素治疗。
后患者因无法解释的炎症指标升高，体重下降进行 PET-CT 检查，结果显示：①乳突炎；②肺部肿物，大小约 3.2 cm；③胰腺体积增大，轮廓不清，发现一枚肿物，大小约 4.5*2.9 cm，无胆管扩张。行 EUS 活检未发现恶性肿瘤证据。此时患者血清 IgG4 为 32 mg/dl（正常值<135 mg/dl）。最终诊断为 IgG4-RD，给予激素治疗。予激素治疗后复查 PET-CT，结果显示胰腺肿物消失。
Zachary Wallace 博士认为，之所以将该病诊断为 IgG4-RD 主要是基于以下几点：①胰腺增大，伴胰腺肿物；②唾液腺对称性肿大；③鼻窦炎；④肺部肿物。
那么如何准确鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病呢？Zachary Wallace 博士认为，可从器官受累情况、影像学表现和病理学表现三个方面进行鉴别。他们收集大量确诊为 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病患者的临床信息并统计其受累器官，发现在伴有肝胆胰系统受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次为胰腺、胆管、下颌下腺、左前降支、肝脏等，此类患者需与 PSC、特发性或药物诱导性胰腺炎、2 型 AIP、炎症性肠病相鉴别。在伴有后腹膜腔和主动脉受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次为后腹膜腔、左前降支、腹主动脉、肺脏、肾脏等，此类患者需与脂质肉芽肿病、巨细胞动脉炎相鉴别。在伴头颈部受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次为下颌下腺、左前降支、眼眶、腮腺、鼻窦等，此类患者需与干燥综合征、结节病相鉴别。在伴有米枯力兹病和腺外器官受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次为下颌下腺、左前降支、腮腺、泪腺、胰腺等，此类患者需与系统性血管炎、干燥综合征、结节病相鉴别。
在影像学方面，类 IgG4-RD 样疾病常为感染、恶性肿瘤或脂质肉芽肿病，病变进展迅速，常伴有脾大等特征。在病理学方面，类 IgG4-RD 样疾病可表现为细胞浸润（提示恶性肿瘤）、炎性肌纤维母细胞瘤、大量中性粒细胞浸润、坏死性血管炎、坏死显著、原发性肉芽肿性炎症、巨噬细胞或组织细胞异常等特征。
在疾病谱方面，研究发现类 IgG4-RD 样疾病包括风湿性疾病、胃肠道疾病、恶性肿瘤和其他炎症性疾病。在类 IgG4-RD 样疾病中，干燥综合征占 19%，血管炎占 25%（包括 ANCA 相关性血管炎 17%，巨细胞动脉炎 5%，大动脉炎 3% 和白塞病<1%）。肝胆胰疾病占 9%（包括 PSC 3%，特发性或药物诱导性胰腺炎 3%，2 型 AIP 2% 和炎症性肠病 1%）。恶性肿瘤占 9%（包括淋巴瘤 2%，胰腺癌 3% 和其他恶性肿瘤 4%）。其他炎症性疾病占 22%（包括结节病 4%，脂质肉芽肿病 2%，罗道病 1% 和 Castleman 病 3%）。
最后 Zachary Wallace 博士将如何鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病归结为以下 5 点：①积极进行活组织检查；②诊断 IgG4-RD 无需依赖淋巴结活检；③IgG4+浆细胞浸润和血清 IgG4 升高并非为诊断 IgG4-RD 的必要条件；④坏死、肉芽肿形成和血管炎并非为 IgG4-RD 的特征表现；⑤血清学检查（如 anti-Ro、PR3-或 MPO-ANCA）对类 IgG4-RD 样疾病诊断有重要帮助。
诱导缓解、维持缓解和随访： I 型急性间质性胰腺炎治疗的东方观点
对于 IgG4 疾病的治疗，来自日本 Osaka 大学的 Kazuichi Okazaki 教授对 I 型急性间质性胰腺炎 (AIP) 的治疗进行了详尽的讲解。
2016 年，国际胰腺病学协会 (IAP) 发表了 AIP 国际治疗共识，其对 AIP 病人的治疗方案进行了统一。根据 ICDC 标准确诊为 AIP 且无排除恶性肿瘤的病人中，无临床症状（如腹痛、梗阻性黄疸等）及其它脏器受累（如唾液腺、腹膜后纤维化等），可继续观察病情变化，暂不予以干预。如出现了上述情况，则应积极控制血糖，必要时进行胆管引流。同时确定患者是否存在激素不耐受史或可能出现激素抵抗，如果可以耐受，则给予激素治疗，否则给予利妥昔单抗干预。给予激素治疗的患者中，如出现治疗应答良好、治疗后血清 IgG4 水平正常且无其它脏器受累则可停药观察病情变化。应用利妥昔单抗的患者如出现下列情况中的任意一项时，则应使用 ST/免疫抑制剂/利妥昔单抗维持治疗，这些情况包括：治疗前胰腺弥漫性肿大、放射性缓解推迟、治疗后持续性 IgG4>2xUNL、大于等于 2 个器官受累或近端 IgG4-SC。
Kazuichi Okazaki 教授指出，该病的复发率约为 31%-54%，复发高危因素尚不明确。一些可能的预测因素包括：治疗前显著升高的 IgG4 水平（>2x/4xUNL）、激素治疗后持续升高的血清 IgG4 水平、胰腺弥漫性肿大、近端 IgG4-SC、多器官受累等。小剂量的激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗维持疗法可能对其有效。I 型 AIP 的远期预后暂未明确，一些患者可能会合并慢性胰腺炎或胰腺结石。
诱导缓解、维持缓解和随访：IgG4 相关胰胆管疾病治疗方案的西方观点
来自美国梅奥中心的 Shounak Majumder 教授对 IgG4 相关胰胆管疾病的治疗方案进行了演讲。
Shounak Majumder 教授表示，对于此类疾病，应避免长期大剂量激素的使用。同时，利妥昔单抗在诱导和维持该病的缓解中是有效的。在下述情况中利妥昔单抗可以作为初期治疗手段，这些情况包括：禁用激素、复发风险高（近端胆道疾病、年龄较小、诱导治疗初期 ALP 升高及诱导疗法失败）的患者 IgG4 相关胰胆管疾病的复发率较高（30%-50%），实验表明应用利妥昔单抗进行长期维持缓解可显著降低疾病复发率。另外，其远期后遗症包括：胰腺受累的患者会出现激素分泌量增加、外分泌腺分泌紊乱，故应对患者进行定期相关指标的监测。
综上所述，IgG4-RD 常常表现为多个器官受累，其与肿瘤、炎症、免疫病等的鉴别是临床工作的重点和难点。IgG4-RD 在治疗和随访的过程中复发率较高，如何实现长期维持缓解是今年 DDW 重要讨论的问题。日本学者倾向于用小剂量激素实现长期维持缓解，而美国学者则认为小剂量激素仍存在较大副作用，建议应用硫唑嘌呤或生物制剂实现长期维持缓解。
在最后的提问-回答环节中，专家们一致认为，IgG4-RD 发病机制的基础研究仍然甚少，血清 IgG4 抗体和其他类型 IgG 抗体在功能上的差异仍有待探索，IgG4-RD 可能是在具有遗传易感性个体中，环境诱发因素通过分子模拟导致免疫紊乱而发病。DDW 会场上活跃而深入的思考和交流氛围，感染并激励着每个参会者，推动者消化科学前进的脚步。