DDW 2018 | IgG4 相关疾病的诊治进展

2018-06-06 23:09 来源:天津医科大学总医院消化内科

作者:天津医科大学总医院消化内科 周璐 王邦茂
2018 年美国消化疾病周(Digestive Disease Week)于 6 月 2 日-5 日在美国首都华盛顿沃特会议中心举行。全世界近 15000 位消化专科的临床和基础研究者参加了今年的 DDW 盛会。天津医科大学总医院消化内科王邦茂教授一行来到 DDW 现场,为各位同道带来 DDW2018 最新进展。

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在 6 月 4 日,由美国胃肠病学会(AGA)胰腺疾病组组织的主题为「IgG4 疾病:一个新的疾病吗?」的 IgG4 相关疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)分会场上,4 位特约讲者对 IgG4-RD 的消化系统表现、器官受累、诊断和治疗做了精彩的报告。
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会议现场

全面了解 IgG4-RD 疾病谱:IgG4-RD 的命名和受累器官

IgG4-RD 是一种多器官累及的纤维炎性综合征,主要表现为:淋巴瘤浸润、层状纤维化和静脉炎,血清 IgG4 水平和组织 IgG4+染色的浆细胞水平升高,激素治疗有作用。该疾病在 2003 年被称为 IgG4 相关自身免疫性疾病,但是它流行病学数据缺乏易受到相关偏差影响,患病率为 1/10 万。来自美国俄亥俄州立大学医学院的 Phil Hart 博士从 IgG4-RD 的命名和受累器官等方面介绍了该病。

IgG4-RD 有许多别名:IgG4 相关自身免疫性疾病、IgG4 相关全身性疾病、IgG4 相关硬化病、高 IgG4 病 IgG4 阳性的多器官淋巴增生综合征等,现在有了标准化的命名法:①器官表现命名为 IgG4 相关的;②1 型急性间质性胰腺炎 (AIP) 称为 IgG4 相关胰腺炎(2 型 AIP 不是 IgG4 相关疾病);③IgG4 相关胆管炎称为 IgG4 相关硬化性胆管炎;④干燥综合征:IgG4 相关腮腺炎,IgG4 相关泪腺炎,IgG4 相关涎腺炎;⑤腹膜后纤维化称为 IgG4 相关腹膜后纤维化。

研究发现 IgG4-RD 有着广阔的疾病谱:①过敏―鼻窦炎,哮喘;②心脏―缩窄性心包炎,冠状动脉炎;③皮肤―皮肤结节;④内分泌―垂体炎,甲状腺炎;⑤血液/肿瘤/眼科学―眼眶假淋巴瘤以及涉及肾脏、神经、肺、风湿等等方面。关于累及其他器官发病率,研究发现 30%-80% 的患者患有 AIP,但是该值易受参考偏倚、诊断检测强度、2 型 AIP 受试者比例影响。Phil Hart 博士以 AIP 的国际诊断标准共识(ICDC)为例阐述了其他器官受累的诊断依据:IgG4 相关硬化性胆管炎,双侧下颌下腺扩张,腹膜后纤维化和肾脏损害。

最后 Phil Hart 博士提出了在临床评估 GI 全身表现时我们要考虑的问题:这是癌症吗?这个是否属于已知 IgG4 相关疾病谱?病人应该去找哪科的专业医生就诊?

总之,IgG4-RD 是一类包括 1 型 AIP 的多器官综合征,我们对于 IgG4-RD 的病理生理的了解还在深入,IgG4-RD 有着标准化的命名法,全面了解 IgG4-RD 疾病谱对于简化早期诊断和避免误诊十分重要。

真假难辨的 IgG4 疾病:Zachary Wallace 博士的「五步法」

来自哈佛医学院的 Zachary Wallace 博士通过对 1 例 IgG4 相关性疾病(IgG4-RD)患者的诊治过程进行描述,进而研究如何准确鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病。

患者为一名 65 岁男性,因发现胰腺肿物就诊。既往 1 年前曾被诊断为巩膜炎,10 个月前出现传导性耳聋,6 个月前出现头痛,被诊断为重度鼻窦炎,4 个月前出现唾液腺(特别是下颌下腺)肿大。诊断为糖尿病,给予胰岛素治疗。

后患者因无法解释的炎症指标升高,体重下降进行 PET-CT 检查,结果显示:①乳突炎;②肺部肿物,大小约 3.2 cm;③胰腺体积增大,轮廓不清,发现一枚肿物,大小约 4.5*2.9 cm,无胆管扩张。行 EUS 活检未发现恶性肿瘤证据。此时患者血清 IgG4 为 32 mg/dl(正常值<135 mg/dl)。最终诊断为 IgG4-RD,给予激素治疗。予激素治疗后复查 PET-CT,结果显示胰腺肿物消失。

Zachary Wallace 博士认为,之所以将该病诊断为 IgG4-RD 主要是基于以下几点:①胰腺增大,伴胰腺肿物;②唾液腺对称性肿大;③鼻窦炎;④肺部肿物。

那么如何准确鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病呢?Zachary Wallace 博士认为,可从器官受累情况、影像学表现和病理学表现三个方面进行鉴别。他们收集大量确诊为 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病患者的临床信息并统计其受累器官,发现在伴有肝胆胰系统受累的 IgG4-RD 中,各器官受累的比例依次为胰腺、胆管、下颌下腺、左前降支、肝脏等,此类患者需与 PSC、特发性或药物诱导性胰腺炎、2 型 AIP、炎症性肠病相鉴别。在伴有后腹膜腔和主动脉受累的 IgG4-RD 中,各器官受累的比例依次为后腹膜腔、左前降支、腹主动脉、肺脏、肾脏等,此类患者需与脂质肉芽肿病、巨细胞动脉炎相鉴别。在伴头颈部受累的 IgG4-RD 中,各器官受累的比例依次为下颌下腺、左前降支、眼眶、腮腺、鼻窦等,此类患者需与干燥综合征、结节病相鉴别。在伴有米枯力兹病和腺外器官受累的 IgG4-RD 中,各器官受累的比例依次为下颌下腺、左前降支、腮腺、泪腺、胰腺等,此类患者需与系统性血管炎、干燥综合征、结节病相鉴别。

在影像学方面,类 IgG4-RD 样疾病常为感染、恶性肿瘤或脂质肉芽肿病,病变进展迅速,常伴有脾大等特征。在病理学方面,类 IgG4-RD 样疾病可表现为细胞浸润(提示恶性肿瘤)、炎性肌纤维母细胞瘤、大量中性粒细胞浸润、坏死性血管炎、坏死显著、原发性肉芽肿性炎症、巨噬细胞或组织细胞异常等特征。

在疾病谱方面,研究发现类 IgG4-RD 样疾病包括风湿性疾病、胃肠道疾病、恶性肿瘤和其他炎症性疾病。在类 IgG4-RD 样疾病中,干燥综合征占 19%,血管炎占 25%(包括 ANCA 相关性血管炎 17%,巨细胞动脉炎 5%,大动脉炎 3% 和白塞病<1%)。肝胆胰疾病占 9%(包括 PSC 3%,特发性或药物诱导性胰腺炎 3%,2 型 AIP 2% 和炎症性肠病 1%)。恶性肿瘤占 9%(包括淋巴瘤 2%,胰腺癌 3% 和其他恶性肿瘤 4%)。其他炎症性疾病占 22%(包括结节病 4%,脂质肉芽肿病 2%,罗道病 1% 和 Castleman 病 3%)。

最后 Zachary Wallace 博士将如何鉴别 IgG4-RD 和类 IgG4-RD 样疾病归结为以下 5 点:①积极进行活组织检查;②诊断 IgG4-RD 无需依赖淋巴结活检;③IgG4+浆细胞浸润和血清 IgG4 升高并非为诊断 IgG4-RD 的必要条件;④坏死、肉芽肿形成和血管炎并非为 IgG4-RD 的特征表现;⑤血清学检查(如 anti-Ro、PR3-或 MPO-ANCA)对类 IgG4-RD 样疾病诊断有重要帮助。

诱导缓解、维持缓解和随访: I 型急性间质性胰腺炎治疗的东方观点

对于 IgG4 疾病的治疗,来自日本 Osaka 大学的 Kazuichi Okazaki 教授对 I 型急性间质性胰腺炎 (AIP) 的治疗进行了详尽的讲解。

2016 年,国际胰腺病学协会 (IAP) 发表了 AIP 国际治疗共识,其对 AIP 病人的治疗方案进行了统一。根据 ICDC 标准确诊为 AIP 且无排除恶性肿瘤的病人中,无临床症状(如腹痛、梗阻性黄疸等)及其它脏器受累(如唾液腺、腹膜后纤维化等),可继续观察病情变化,暂不予以干预。如出现了上述情况,则应积极控制血糖,必要时进行胆管引流。同时确定患者是否存在激素不耐受史或可能出现激素抵抗,如果可以耐受,则给予激素治疗,否则给予利妥昔单抗干预。给予激素治疗的患者中,如出现治疗应答良好、治疗后血清 IgG4 水平正常且无其它脏器受累则可停药观察病情变化。应用利妥昔单抗的患者如出现下列情况中的任意一项时,则应使用 ST/免疫抑制剂/利妥昔单抗维持治疗,这些情况包括:治疗前胰腺弥漫性肿大、放射性缓解推迟、治疗后持续性 IgG4>2xUNL、大于等于 2 个器官受累或近端 IgG4-SC。

Kazuichi Okazaki 教授指出,该病的复发率约为 31%-54%,复发高危因素尚不明确。一些可能的预测因素包括:治疗前显著升高的 IgG4 水平(>2x/4xUNL)、激素治疗后持续升高的血清 IgG4 水平、胰腺弥漫性肿大、近端 IgG4-SC、多器官受累等。小剂量的激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗维持疗法可能对其有效。I 型 AIP 的远期预后暂未明确,一些患者可能会合并慢性胰腺炎或胰腺结石。

诱导缓解、维持缓解和随访:IgG4 相关胰胆管疾病治疗方案的西方观点

来自美国梅奥中心的 Shounak Majumder 教授对 IgG4 相关胰胆管疾病的治疗方案进行了演讲。

Shounak Majumder 教授表示,对于此类疾病,应避免长期大剂量激素的使用。同时,利妥昔单抗在诱导和维持该病的缓解中是有效的。在下述情况中利妥昔单抗可以作为初期治疗手段,这些情况包括:禁用激素、复发风险高(近端胆道疾病、年龄较小、诱导治疗初期 ALP 升高及诱导疗法失败)的患者 IgG4 相关胰胆管疾病的复发率较高(30%-50%),实验表明应用利妥昔单抗进行长期维持缓解可显著降低疾病复发率。另外,其远期后遗症包括:胰腺受累的患者会出现激素分泌量增加、外分泌腺分泌紊乱,故应对患者进行定期相关指标的监测。

综上所述,IgG4-RD 常常表现为多个器官受累,其与肿瘤、炎症、免疫病等的鉴别是临床工作的重点和难点。IgG4-RD 在治疗和随访的过程中复发率较高,如何实现长期维持缓解是今年 DDW 重要讨论的问题。日本学者倾向于用小剂量激素实现长期维持缓解,而美国学者则认为小剂量激素仍存在较大副作用,建议应用硫唑嘌呤或生物制剂实现长期维持缓解。

在最后的提问-回答环节中,专家们一致认为,IgG4-RD 发病机制的基础研究仍然甚少,血清 IgG4 抗体和其他类型 IgG 抗体在功能上的差异仍有待探索,IgG4-RD 可能是在具有遗传易感性个体中,环境诱发因素通过分子模拟导致免疫紊乱而发病。DDW 会场上活跃而深入的思考和交流氛围,感染并激励着每个参会者,推动者消化科学前进的脚步。

编辑: yaojunhua

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