作者：天津医科大学总医院消化内科 王邦茂、王玉明、周璐、刘天宇、王欣、王彬
美国消化疾病周（DDW）由美国肝病研究学会（AASLD）、美国胃肠病学会（AGA）、美国胃肠内窥镜学会（ASGE）和消化道外科学会（SSAT）联合主办，被认为是世界上最大和最负盛名的消化系统疾病专业会议。
2018 年 DDW 于 6 月 2 日-5 日在美国华盛顿会议中心举行，吸引了约 15000 名来自世界各地杰出的医师和学者参会，本次会议展示了 5000 多篇摘要和数百场关于消化系统疾病研究、医疗和技术方面的讲座，其中功能性胃肠病是目前消化系统的研究热点之一。
天津医科大学总医院消化内科王邦茂教授团队一行来到会议现场，本文将为大家带来功能性胃肠病（FGID）相关深入研究报道。
图 1 会议现场
1、FGID 发病机制
FGID 是一组功能性胃肠道疾病，是生理、精神心理和社会因素相互作用而产生的消化系统疾病。FODMAP 是指易发酵的短链碳水化合物，主要包括寡糖、双糖、单糖和多元醇，不包括大部分多糖，如淀粉和纤维素。 低 FODMAP 饮食就是低发酵、低聚糖、二糖、单糖和多元醇饮食，低 FODMAP 饮食可能通过多种途径改善 IBS 患者症状，主要包括减少小肠液体分泌以及结肠气体产生等。并且 FODMAP 饮食被认为是其中影响肠易激综合征症状最为重要的一部分。来自瑞士的 Clive 教授和丹麦的 Aalborg 大学医院的 Asbjorn 教授等人联合进行的研究通过比较 FGID 患者摄入果糖和乳糖后产生的症状和呼出气体的差异，进一步探讨 FGID 可能的发病机制。
这项研究共 2042 例 FGID 患者参与果糖和乳糖试验，所有患者均符合 RomeⅢ的标准。首先评估患者摄入糖 5 小时后氢和甲烷气体浓度，诱发的胃肠道症状，中枢神经系统症状和肌肉骨骼症状等。其次比较摄入糖后，吸收不良患者（血浆中氢浓度>20ppm 或甲烷浓度<10ppm）和不耐受患者（症状指数高于基线的 2 倍，最大得分为 16）的症状和气体时间分布。通过对比症状和气体时间分布，并分析这些症状的严重程度及其与呼吸气体的关联。
摄入糖后 11 种症状显示随时间推移有明显的动态变化，这些都与胃肠道和中枢神经系统症状有关，分别是腹胀、肠鸣音、胃肠胀气、腹痛、恶心、头痛、劳累、腹泻、反酸等。Treelet 变换分析确定了两种不同的 GI 和 CNS 症状群，GI 和 CNS 症状群的结果在果糖试验和乳糖试验中是相同的，除外一点，只有乳糖试验的胃肠道症状包括腹泻（图 2）。果糖和乳糖与胃肠道和中枢神经系统症状的严重性密切相关（均 P＜0.0001）。但胃肠道症状仅与氢气和甲烷气体的产生有关（均 P＜0.0001）。
果糖不耐受、乳糖不耐受和果糖与乳糖皆不耐受分别出现在 52%、51% 和 32% 的患者中。果糖吸收不良、乳糖吸收不良和果糖与乳糖吸收不良患病率分别为 55%、50% 和 16%。在果糖和乳糖试验中，除反酸和气体浓度外，所有症状的时间分布均有明显的差异（P 均＜0.0001）。乳糖较果糖相比，GI 和 CNS 症状的开始和氢及甲烷气体浓度的峰值明显延迟，而且症状持续时间略长（图 3）。
由于胃肠道和中枢神经系统症状与糖的摄入显著相关，但只有胃肠道症状与呼吸气体浓度有关，所以可能存在与微生物代谢相关的机制。通过对比乳糖、果糖试验，发现果糖和乳糖微生物代谢的时间和程度明显不同，这些数据表明摄入乳糖、果糖后胃肠道转运不同的效果，微生物代谢不同的功能。FGID 个体糖的差异产生的不同症状可能具有临床意义，这需要深入研究，并且为 FGID 机制的研究提供了一条新的思路。
图 2
图 3
2、睡眠障碍，心理压力及 FGID 间的内在联系
睡眠障碍和心理压力是 FGID 常见的症状。然而很少有数据证明这些内在关系的确切性质。在一项澳大利亚 Newcastle 大学的 Natasha 教授和 Macquarie 大学的 Michael 教授等多位教授的联合研究中，探讨了三者之间的关系，并提出 3 种疾病途径模型：
a) 睡眠障碍导致心理压力增加，进一步促进 FGID 的形成，
b)FGID 导致睡眠障碍，睡眠障碍又加重心理压力，
c) 心理压力导致 FGID，FGID 进一步影响睡眠质量。
该研究随机从澳大利亚抽取 3542 个人参与这项研究（平均年龄 57.9 岁，其中男性占 42.7%），通过 MOS 睡眠量表修订 6 项版本从睡眠充足、睡眠中的呼吸问题、睡眠起始问题、睡眠维持问题、嗜睡状态和睡眠问题指数等方面评估睡眠质量，Kessler6 量表来评估心理压力的大小，并采用一种以前的结构方程模型（SEM）来探讨三者假设的关系。
人群中，分别有 13.4%，16.9% 的人符合 RomeⅣ的 IBS 和 FD 标准。SEM 显示三种假设的模型都是有意义的。例如，有睡眠障碍的人会加重心理压力，这一部分人进一步成了 FGID 患者（CMIN1 = 133，P<0.0001)；同样地，心理压力与 FGID 的患者数有关，FGID 的患者与睡眠障碍明显相关（CMIN1 = 756.6，P<0.0001）。最后的这个模型最适合这个数据，而且拥有最低的 AIC 指数：53971.3――FGID 与睡眠障碍明显相关，并且睡眠障碍反过来导致心理压力增加（CMIN1 = 86.7，P<0.0001)。
在这项研究中，我们可以总结出：FGID 与睡眠障碍和心理压力之间的关系是复杂的，但脑-肠轴和肠-脑轴可能同时独立存在。今后的研究可以围绕这些因素之间的内在关系展开。
3、成人 FGID 大便失控的临床与心理联系
大便失控是 FGID 患者的常见症状，一项来自法国 Avicenne 医院的 Michel,Bakhtiar 等多位教授的研究为此探讨大便失控的患者的心理和临床间关系。这项研究包括 1454 例门诊患者（71% 名女性）。他们填写了罗马 III 问卷，Beck 抑郁量表，以及状态和特质焦虑问卷，以及评估便秘，腹泻，腹胀和腹痛 Likert 量表，并采用方差分析和 Logistic 回归分析来统计数据。
结果表明，123 例（8.5%）大便失控的患者的食管、胃十二指肠和腹部疼痛的频率与大便未失控的患者相似，并且性别差异无统计学意义。相反，大便失控的患者患 IBS、IBS-D、M-IBS、功能性腹泻、功能性便秘和肛门提肌综合征的患病率较高, 评估便秘，腹泻，腹胀和腹痛利克特量表分数较高。Logistic 回归分析显示，大便失控患者患 IBS（P＝0.019；OR＝1.958；95% CI 为 1.118-3.4331），功能性腹泻（P＝0.040；OR＝1.901；95% CI 为 1.023-3.513）的几率增加和 Likert 量表腹泻评分更高（P＜0.001；OR＝1.215；95% CI 为 1.130～1.306）。
在 FGID 患者中，大便失控与心理障碍无关，主要与 IBS 和 FD（功能性腹泻）有关。
4、痛性 FGID 的条件性疼痛调节（CPM)：系统回顾和 meta 分析
FGID 的一个主要症状。然而，这种疼痛的病理生理学在 FGID 仍然知之甚少。假定在脑肠轴的任何点的异常都参与了症状的发生和维持。了解这些因素可能与有效的和有针对性的治疗的发展相关。假设脑肠轴是一种条件疼痛调制（CPM）模型。CPM 是一种允许通过「抑制疼痛」来抑制疼痛的延髓反射。例如，常诱发的 CPM 是通过在身体的一部分上施加疼痛的冷刺激来实现的，同时在远距离位置测试疼痛阈值。先前的研究表明，CPM 通常在慢性疼痛状态中普遍减少。为此，来自英国 Mary 女王大学的 Ahmed，Qasim，Adam 等教授、丹麦的 Aarhus 大学的 Kathrine 教授和德国的 Heidelberg 大学的 Maximilian 教授等人的一项联合研究探究 FGID 腹痛患者的 CPM 状态。
该研究使用 PRISMA 指南进行了系统回顾和荟萃分析，使用 PubMed 和科学网搜索了 2017 年 4 月前所有发表的文章，包括随机对照研究 CPM 在 FGID 腹痛患者中的应用。其主要任务是对比 FGID 患者与健康对照组的 CPM。
结果显示，该研究共寻找了 645 项研究，其中 14 项是相关的，并且符合纳入标准。12 项研究与 IBS 相关，1 项研究与功能性腹痛相关，1 项与功能性消化性不良相关。总机率和 95% 的可信区间是 3.95 (2.06-7.58, P<0.001) 。阳性值表明 FGID 腹痛患者较对照组 CPM 反应降低。I2为 78，表明在没有明显的发表偏差的情况下，结果存在明显的差异性。
可以得出结论：与健康受试者相比，痛性 FGID 患者的 CPM 明显降低，这表明这些患者抑制疼痛的能力下降。这些发现可能反映了异常的脑肠轴，并且有助于研究痛性 FGID 患者的亚型的机制，并且需要深入研究 CPM 作为 FGID 异常的脑肠轴的生物标志物的重要性。
5、功能性消化不良（FD）和肠易激综合征（IBS）的治疗现状及疗效的总结
肠易激综合征 (irritable bowel syndrome，IBS) 为一种与胃肠功能改变有关，以慢性或复发性腹痛、腹泻、排便习惯和大便性状异常为主要症状而又缺乏胃肠道结构或生化异常的综合征，常与胃肠道其他功能性疾病如胃食管反流性疾病 (GERD) 和功能性消化不良 (FD) 同时存在。然而共存的胃肠道症状和 IBS—功能性消化不良的共患的患病率及相关因素仍然不清楚。来自俄罗斯的 GMS 医院和 PFU 的 Sergey 教授的研究对功能性消化不良和 IBS 的临床流行病学特征，FD-IBS 的共患率，STW5 标准治疗的疗效等进行统计。
研究纳入 953 例患者（对照组 254 例，FD 组 210 例，IBS 组 256 例，有 215 例符合 FD 和 IBS 的标准），FGID 的诊断标准基于 Rome IV，共有 681 例患者接受 3x20 滴/天的 STW5 治疗方案，于每周的第 0、2、4 天对受试者进行评估，共治疗 8 周。疗效的评估主要通过 GIS（胃肠道症状评分）和 VAS（视觉模拟评分）的变化。
结果表明：FD-IBS 的患者较 IBS 和/或 FD 有更严重的症状（例如腹胀，恶心，呕吐，便秘，大便不成形，排便不尽感）和更高的抑郁评分。而且 FD-IBS 的单态，恶心，腹胀，大便不尽感是比 IBS 更常见的因素。相反，FD-IBS 组与年龄，抑郁，腹胀，餐后不适综合征等呈正相关性高于 FD 组。而且餐后充盈（37.6%），嗳气（29.7%），反酸（25.6%）是 IBS 患者 3 种最常见的上腹症状。治疗期间患者的 GIS 和 VAS 有所提高：STW5 治疗方案在第 30 天提高了 6.7 分，到第 60 天提高了 7.8 分，而且这种药物在各个组别里均有良好的耐受性和安全性。
腹胀是 FD-IBS 的一个很常见的因素，这项研究提供了上 FGID 合并 IBS 的详细重叠谱，混合性 IBS 也是 FD-IBS 的一个很常见的因素。这项研究用 8 周的时间记录 STW5 在 FD-IBS 患者中的疗效，不同的胃肠道活性成分的提取物的混合物似乎对是 FGID 的治疗有效，比如 FD，IBS, 和 FD-IBS。
6、功能性消化不良的精神和躯体应激反应
功能性消化不良（FD）是一种常见的 FGID。FGID 的病理生理机制是复杂的。越来越多的证据表明自主神经失调会导致 FGID。FGID 的症状往往是由压力引起的，然而，FGID 自主神经失调的机制，尤其是对压力的反应还不完全透彻。来自美国 Mrtin 大学医院的 Peter 教授和 Comenius 大学的 Ingrid 教授等人的研究通过评估 FD 患者迷走神经和交感神经在应对不同类型的压力源（积极的心理应激与被动的物理应激）时调节的潜在变化来深入了解 FGID 自主神经失调的机制。
该研究包括 10 名确诊为 FD 的患者和 11 名年龄和性别相匹配的健康对照者，所有患者均根据罗马 IV 标准诊断为 FGID。使用 Fim MIDI（FMS，荷兰）在休息期间和两个不同的应激源——心算试验和冷加压试验（前臂在 1-3OC 水浴中冷却 5 分钟）中连续记录血压和心率。在这项研究中，同时采用了其他几个参数来评估机体的应激反应：1）反映血压变化的压力反射敏感性（BRS，由自发心率变异性和血压变异性计算），反映了血压变化引起迷走神经介导的心率调节，2）收缩频率的低频带频谱功率（LF-SBP）反映了交感神经通路，3）收缩压和舒张压，4）平均心率。
研究发现，FD 患者的 BRS（反映迷走神经功能）与对照组静息、心算试验、冷加压试验相比显著降低（50%）（所有比较 P＜0.01）。与对照组相比，FD 患者的 LF-SBP（反映交感神经功能）在基线时是正常的，但在心算试验和冷加压试验中 FD 显著增加（P＜0.05，P＜0.01）。而收缩压、舒张压和心率无明显差异。
以上数据显示，FD 患者在休息和应对不同类型的压力源时动交感-迷走神经平衡受损。迷走神经功能在基线时降低，不受应激的影响，而在应激状态下交感神经的反应增强。这些发现支持了机体处于应激状态时改变自主调节的假设，这可能是一种 FD 症状加重的机制。进一步深入对对应激源的全面评估有助于更好地了解自主功能失调在功能性胃肠病中的作用。
7、出口功能障碍（outlet dysfunction）在严重的功能性腹胀患者中普遍存在
腹胀是 FGID 常见的症状。最近的研究表明肠气态含量降低作为功能性腹胀的相关病因。然而，这些患者排便形状的数据并不完善。来自意大利胃肠研究所的 Paola 教授和 Verona 大学的 Giuseppe 教授等人的的研究前瞻性地评估以腹胀为主要症状的 FGID 患者排便形状、症状与腹围的关系。
一项前瞻性的多中心研究对 76 名意大利严重腹胀为主要症状的患者（VAS 评分＞24）进行测试，包括 6 例 IBS -D、6 例 IBS-M、30 例 IBS-C、9 例 IBS-U、6 例功能性便秘、3 例功能性消化不良和 16 例功能性腹胀，均符合罗马 III 标准。所有患者均接受两周的良好饮食建议。在标准化部位的腹部周围用于测量腹围。在入院期间，患者完成每日记录，包括腹胀评分（100 mm VAS），布里斯托尔粪便形状和粪便频率，餐后两小时测量腹围。并在随访中，所有患者填写问卷——Likert 量表和进一步的腹胀 100-VAS——对腹胀缓解的主观描述。在试验结束后腹胀没有缓解的患者，需要进行标准的球囊驱逐试验（BET，16F 弗莱伊导管），根据气球是否能在 2 分钟内撤离得分为成功或失败。
在这项研究中，76 例患者均顺利完成试验，腹胀主观缓解与腹胀 VAS 评分及腹围变化呈显著负相关（皮尔森 r＝53，52，P＜0.001）。76 例患者中有 53 人腹胀无缓解或加重；在这 53 人中，68% 患者 BET 试验结果是失败的。回归分析显示，BET（作为因变量）与腹胀严重程度明显相关（P＜0.001），而 BET 与腹围变化、诊断 FGID 无明显关系。
在这项前瞻性多中心试验中，改善的饮食对大约 30% 的重度腹胀患者有所改善。对于饮食建议无效的患者，出口功能障碍是普遍存在的，并与腹胀感觉有关，这支持了生物反馈改善排便的潜在作用。
点评：
现代生活节奏越来越快，人们的精神、心理压力越来越大，FGID 患病率也在逐年升高，FGID 是一种身心疾病，严重影响患者的生活质量，有必要进一步探索 FGID 复杂的病因及发病机制。本次 DDW 会议关于 FGID 的研究机制的探讨、睡眠障碍及心理压力与 FGID 间的关系的研究、功能性消化不良机制的深入了解、功能性腹胀患者的出口功能障碍等的研究不仅完善 FGID 病因、发病机制，而且为未来的研究方向提供了新的思路。值得注意的是，心理因素对于 FGID 的发病有着重要的作用，促进心理健康进而防治 FGID 的发生发展也是未来需要关注的重点。
图 4 信息更新的窗口 DDW 每日新闻播报
图 5 王邦茂教授团队一行风采