2018 ASCO | 姚和瑞教授：首诊Ⅳ期乳腺癌原发病灶的局部外科处理及晚期乳腺癌维持治疗研究进 2018 年 ASCO 第 54 届年会于 6 月 1～5 日在芝加哥举行，来自世界各地的 32,000 多名肿瘤专家汇聚一堂。今年会议的主题为「传递发现，扩展精准医学领域」。
与会期间，广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会，副主任委员（后任主任委员）, 中山大学孙逸仙纪念医院院长助理、乳腺肿瘤内科主任、I 期临床研究中心主任、肿瘤科副主任姚和瑞教授接受了丁香园的采访，详细介绍了首诊 IV 期乳腺癌患者原发病灶局部外科处理后的总生存期结果、及转移性乳腺癌一线化疗后维持治疗的获益与风险相关结果。两项研究结果也在今年的 ASCO 年会上以壁报形式展出。
首诊 IV 期乳腺癌外科研究进展和争论
首诊 IV 期乳腺癌患者的原发灶手术是当前临床的热点问题。3%～10% 的乳腺癌患者在首诊时即有远处转移，这类患者被传统观念认为是不可治愈的，治疗以化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等全身治疗为主；仅在原发肿瘤出现相应的症状时，如原发灶出血、溃烂的情况，为改善晚期乳腺癌患者的生活质量才推荐局部治疗。各大国际指南缺乏对乳腺癌手术地位的相关明确推荐，患者原发灶是否应该切除，局部治疗是否额外获益，尚存在明显争议。
既往有基础研究结果显示手术切除乳腺癌原发灶会促进肿瘤的恶性进展；相反，大量回顾性研究却显示手术切除乳腺癌原发灶能改善患者的预后；前期基于回顾性研究的荟萃分析亦进一步证实，局部手术切除 IV 期乳腺癌原发灶能明显延长患者的总生存期。然而，由于回顾性研究的患者基线资料存在明显的选择偏倚，其结论证据级别不够充分，不足以决定和改变临床实践。
为进一步明确原发灶手术在首诊 IV 乳腺癌患者中的价值，姚和瑞教授所在中心开展的综合探索性研究（SYSBTC-001），首先进行华南地区真实世界的多中心研究，收集了中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学附属肿瘤医院及佛山市第一人民医院的首诊 IV 期乳腺癌患者病例资料，旨在比较首诊 IV 乳腺癌患者接受原发灶手术与否的疗效差异。通过倾向评分对原发灶手术组和非手术组的患者进行配对，Kaplan-Meier 曲线及对数秩检验对总生存期（OS）进行评估。进一步，该研究还分别对目前发表的前瞻性和回顾性研究进行荟萃分析。研究成果入选 2018 年 ASCO 年会的壁报展示（图 1）。
图 1. 原发灶手术在首诊 IV 乳腺癌患者中的价值
研究中真实世界共纳入了 353 名患者，其中 189 例（53.6%）进行了原发灶手术，164 例（46.4%）未手术，共配对出 202 名基线资料相仿的患者，中位随访时间为 22.1 个月。手术组患者和非手术组患者的 5 年生存率分别为 62.4% 和 60.3%，组间 OS 无统计学差异。分层分析发现，Ki67 ≥ 20% 的患者接受原发灶手术可带来生存获益（图 2）。随后，42 项回顾性研究共纳入 130153 例患者进行 Meta 分析，发现相对于非手术患者，原发灶手术能带来 OS 显著获益，但纳入文献质量较差，证据级别较低。与此相反，纳入的 5 项高质量前瞻性研究，共 857 名患者纳入分析，结果发现接受原发灶手术组与非手术组的 OS 无统计学差异。
综上研究结果，该研究根据真实世界的研究数据、对回顾性研究和前瞻性研究的 Meta 分析结果认为对于首诊 IV 乳腺癌患者，原发灶手术并不能为患者带来生存获益。未来研究需要进一步探讨对于高选择人群如 Ki67 ≥ 20% 的患者，接受原发灶手术可能会得到生存率的改善。
图 2. 多中心数据手术和非手术组患者的 5 年生存率比较
（A：全组患者；B：Ki67 ≥ 20% 的患者）
尽早切除原发灶序贯系统治疗可从手术治疗中获益
在 2017 年 ASCO 年会的「Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant」专场中，姚和瑞团队展示了题目为「Locoregional surgery of the primary tumor in stage IV breast cancer patients」的一项高质量的 meta 分析，探索性亚组分析发现，相较于单纯系统治疗，原发灶手术序贯系统治疗的治疗模式可带来显著的生存获益；然而，系统治疗序贯原发灶手术与单纯系统治疗的两组没有生存的差异。说明手术时机的确会影响患者的预后，尽早切除原发灶序贯系统治疗的治疗模式可能会给 IV 期乳腺癌患者带来生存获益。
因此，目前报道的有关 IV 期乳腺癌原发灶手术的研究提示手术的价值不能采取「全」或「无」的观点，应当高选择出能够从原发灶手术治疗中获益的人群，如单发骨转移、Ki67 ≥ 20% 的患者；同时确定手术的最佳时机，比如选用尽早切除原发灶序贯系统治疗的治疗模式。未来的 RCT 应当选择更同质化的人群、采用更优的临床设计以进一步探讨原发灶手术治疗在 IV 期乳腺癌患者的价值。
转移性乳腺癌一线化疗后维持治疗的获益与风险
晚期乳腺癌是不可治愈的，但对比其他实体瘤，乳腺癌获得的生存期较长，晚期乳腺癌已经被作为「慢性病」来治疗。但是化疗毒性大，无限制地治疗会严重影响患者的生活质量，所以才有维持治疗的概念。姚和瑞教授指出，理想的维持治疗需要符合三个特征，第一是高效，第二是低毒，第三是方便。口服剂型的化疗药物和内分泌治疗药物就符合以上 3 个特征。但目前没有头对头的前瞻性的试验数据证明化疗维持好还是内分泌维持好。中心对「转移性乳腺癌一线化疗后维持治疗的获益与风险」进行探索，探讨内容包括了维持化疗、内分泌治疗、及肿瘤免疫治疗，研究成果入选 2018 年 ASCO 年会壁报展示（图 3）。
图 3. MBC 维持治疗分析的壁报
该研究对比了转移性乳腺癌一线治疗后不同维持治疗方案的获益及风险，研究终点包括了 PFS、 OS 和不良反应事件。总共 3290 名患者纳入研究，结果显示，（1）相较于停药观察组，维持化疗组虽然 1-2 级不良反应率较高，但能显著延长转移性乳腺癌患者的 PFS（HR 0.63，95%CI 0.54-0.73，P = 0.0007）和 OS（HR 0.87，95%CI 0.78-0.97，P = 0.016）。（2）免疫治疗联合化疗作为维持治疗，对比单纯化疗维持，在产生肿瘤免疫应答的患者中，能进一步延长 PFS（HR 0.57，95%CI 0.33-0.97，P = 0.04）和 OS（HR 0.71，95%CI 0.52-0.97，P = 0.029）。（3）化疗维持与内分泌维持治疗相比，对于激素受体阳性患者，其 PFS（HR 1.0，95%CI 0.70-1.50，P = 0.998）和 OS（HR 1.15，95%CI 0.59-2.22，P = 0.679）相仿，但内分泌维持组 1-2 级不良反应发生率较低。更进一步地，基于 1560 名患者的网络 Meta 分析结果显示化疗维持与内分泌维持治疗相比，其 PFS 和 OS 相仿。以上结论得出，转移性乳腺癌患者一线化疗后进行化疗维持治疗对比停药观察，能显著延长患者的 PFS 和 OS。而在激素受体阳性患者中，内分泌维持的疗效并不劣于化疗维持，且治疗毒性更低，临床上值得推荐。
此外，该研究在维持化疗中进一步分析了 PFS 和 OS 的之间的率比，显示在维持化疗中 PFS 的治疗效应尺度比 OS 高 18%。 PFS 和 OS 之间有明显的加权线性回归关系：R2 = 0.40 (95% CI [0.30, 0.54)。因此该研究进一步得出，研究结局指标 PFS 在维持化疗疗效评价中较 OS 更显著，近期疗效能很好地预测远期生存获益，PFS 可以推荐为临床试验中的优选终点。以上研究结果及华南地区多中心真实世界研究详细结果后期将会进一步发表。
在临床上如何甄别出适合做化疗维持或内分泌维持的特定亚群，仍然是目前热点争议话题。对于 HR+/HER2-这一分子分型的乳腺癌，它是最常见和预后最好的类型。这一分子分型的患者，一线治疗往往首选内分泌治疗，但对于肿瘤突变负荷较大、存在内脏危象的这部分患者，通常会在一线选择化疗，甚至是联合化疗来迅速控制病情。
根据既往研究结果显示既往辅助内分泌治疗的敏感性、一线化疗的获益情况，还有 HR 受体表达的情况等，这些都有可能影响维持治疗的疗效。因此为了填补这一临床问题的空白，中心正在开展一项前瞻性，头对头的 III 期 FAMILY 临床研究（临床研究注册号 ChiCTR-IIR-17014036）比较卡培他滨和氟维司群作为维持治疗的疗效。同时，该研究也希望通过检测受试者的相关驱动基因表达情况及标志物来建立一个新型的临床特征来指导临床维持化疗或内分泌治疗方案的选择，进一步使患者能在治疗中获得更大的获益，这将会是非常有临床意义的研究。
结论
对于首诊 IV 乳腺癌患者，原发灶手术并不能为患者带来生存获益。但一些特定患者群体，如单发骨转移、Ki67 ≥ 20% 的患者，能够从原发灶手术治疗中获益。选用尽早切除原发灶序贯系统治疗的治疗模式也可从手术治疗中获益。
转移性乳腺癌患者一线化疗后进行化疗维持治疗对比停药观察，能显著延长患者的 PFS 和 OS。而在激素受体阳性患者中，内分泌维持的疗效并不劣于化疗维持，且治疗毒性更低，临床上值得推荐。