2018 年 5 月 31 日—6 月 3 日，由中国医师协会、中国医师协会神经内科医师分会主办的第十一届中国神经内科医师大会于河北•石家庄主会场，湖南•长沙、浙江•杭州、吉林•长春分会场同时召开，本次会议旨在对我国广大神经科医师队伍的临床诊疗和专业技能开展深入培训，以提高神经科医师队伍职业水平、促进神经科领域职业发展建设。与会期间，来自首都医科大学宣武医院神经内科的唐毅教授，就「阿尔茨海默病的诊断与标志物研究进展」这一话题与大家进行了分享。
阿尔茨海默病诊断的标志物
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，对于 AD，人们也在一个逐渐认识的过程。AD 诊断临床标志物包括患者病史、神经科查体、神经心理学测试、认知功能检查、实验室检查等。在影像学标志物中，内侧颞叶萎缩评定量表（MTA）在全球得到广泛使用，其对 AD 诊断的敏感度大于 85%，特异度大于 80%。
轻度认知障碍 (MCI) 是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，MCI 与 AD 关系确切，其诊断标准为主诉或者知情者报告的认知损害，而且客观检查有认知损害的证据，或/和客观检查证实认知功能较以往减退；日常基本能力正常，但复杂的工具性日常能力有轻微损害。PiB-PET 有助辨别不同痴呆类型患者的认知功能障碍，florbetaben、florbetapir 和 flutemetamol 等造影剂在临床上也应用于 AD 的 PET 诊断。脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）与 Tau 蛋白检测联合诊断伴有 MCI 的 AD 患者的灵敏度可达 95%，特异性可达 83%，Tau 联合 Abeta42/P-tau18 其灵敏度可达 95%，特异性可达 87%。
AD 生物标志物在早期指南中的发展
2007 年 International Working Group 提出的 AD 科研诊断标准（IWG）首次把真正的生物标志物纳入 AD 主动诊断的标准，并认为 AD 是从临床前期、痴呆前期到痴呆期不断进展的。2001 年美国 NIA-AA 提出的诊断标准则分别对 AD 痴呆阶段、MCI 阶段及临床期阶段分别进行了更新，该诊断标准也纳入了生物标志物，并将标志物分为反映 Aβ沉积和神经元损伤两类，前者包括脑脊液 Aβ42 或者淀粉样蛋白 PET 等，后者则包括 CSF tau/p-tau，MRI 海马或颞叶内侧萎缩，PET 或 SPECT 上葡萄糖低代谢等。此外，NIA-AA 2011 还提出临床前期这一概念，并将临床前期分如下 3 个阶段：（1）无症状脑淀粉样变，（2）无症状脑淀粉样变+下游神经退行性变，（3）脂肪变性+神经元损伤+轻微认知功能下降/行为改变。应用于临床实践中后，还发现了疑似非阿尔茨海默病理生理改变这一类型，即患者出现神经元退行性的改变，但无相关蛋白的沉积，这提示有更多的机制参与 AD 的发病。在脑脊液生物标志物动态改变方面，AD 患者的脑脊液中 Aβ42 水平下降，总 Tau 蛋白或磷酸化 Tau 蛋白升高，这些标志物的改变都可支持 AD 的诊断。
IWG-2 更新要点
2014 年发布的 IWG-2 对 IWG 进行了更新，更新内容主要为以下几点：1. 对生物标志物效价进行了定义，即在临床科研中该如何选择生物标志物，将生物标志物分为诊断标志物和进展标志物，前者包括 Aβ42 联合 tau 水平、amyloid PET 及 AD 致病基因等，可反应 AD 的病理生理机制；后者包括 MRI 上的颞叶萎缩，PET 上的葡萄糖代谢降低等，这些指标用于诊断 AD 的作用较弱，但是可以用来观察 AD 的进展；2. IWG-2 提出了非典型 AD 和混合型 AD 的诊断标准。
NIA-AA2018 更新要点
NIA-AA 2018 年发布了新的 AD 研究框架，该研究框架用于观察及干预性研究，不用于常规临床实践。该研究框架应基于 AD 潜在的神经病理改变过程，并不是基于临床症状，所以体现的是生物学定义。同时将生物标志物分为 A 组、T 组与 N 组，A 组为 Aβ累积或相关的病理状态，包括 CSF Aβ42 、Amyloid PET 等；T 组为 Tau 累积或相关的病理状态，包括 CSF P-tau、Tau-PET 等；N 组为神经受累，包括结构 MRI、FDG-PET 及 CSF-总 Tau 等。只有 A 证据，没有 T 证据，则被称为「AD 的病理改变」，同时有 A 和 T 证据，则定义为 AD，这两个概念不是相互独立的，而是 AD 连续发展的早、晚阶段，且这个定义是独立于临床证据而言。此外，A、T 是诊断 AD 生物学定义所必需的，而 N 与 C（认知障碍）是非特异性的。
需要注意的是，NIA-AA 2018 对生物标志物进行了相应的探究。脑脊液中 P-Tau 是 AD 特异性的，而总-Tau 是非特异性的，后者可在脑外伤、脑卒中等患者中升高，故只能反应神经受损情况。相对于 Aβ-PET 所呈现的淀粉样斑块负荷的累积，CSF Aβ42 下降是与淀粉样斑块形成最密切相关的病理状态的生物标志物；同样，CSF P-tau 反应病理性 Tau 沉积优于 Tau-PET。结构 MRI 反映神经纤维的累积丢失，CSF 总 Tau 反映在一个时间点的神经元损伤强度。FDG-PET 反映神经纤维的累积丢失及神经元的功能受损。
该框架通过神经病理学变化对 AD 进行生物学定义，并将认知障碍视为疾病的体征/症状，而不是疾病的定义。为将来一致性研究打下基础，并可在此基础上不断添加新的生物标志物。
小结
对 AD 诊断标准的不断改变实质上就是我们对 AD 发生发展机制的不断的认知加深的过程，好的生物标志物，其敏感度与特异性均应处于较高水平，且具备方便、实惠等特征。未来也希望有新的生物标志物能够出现，对认识 AD 的发生发展机制及诊断提供新的靶点与思路。