专家简介：肖新华，教授，北京协和医院主任医师。中国研究性医院协会糖尿病学专业委员会主委，中国老年保健协会糖尿病专业委员会侯任主任委员，中国糖尿病防治康复促进会（中国糖协会）副会长，中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长，中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长，中华中医药学会糖尿病分会常委，美国糖尿病学会专业委员会委员，中央保健会诊专家。
「2018 中国药品评价高峰论坛」于近期胜利召开，与会期间，来自北京协和医院内分泌科的肖新华教授，针对「新生儿糖尿病的分子诊断与药物治疗选择」这一话题，带来了精彩的演讲。
新生儿糖尿病（NDM）的定义
NDM 是一种罕见的遗传性糖尿病，发生于患儿出生后 6 个月，病因不明，发病率为 1/（40 万～50 万）新生儿。根据临床特征的不同，可将 NDM 分为暂时性 NDM（PNDM）和永久性 NDM（TNDM）2 种，前者患儿出生后 1 周内确诊，发病 12 周后可自行缓解或消除，后者诊断时间高于前者，但高血糖持续终身，需终生使用胰岛素治疗。
PNDM 和 TNDM 的基因突变
目前，从临床特征上目前尚无法有效鉴别诊断 PNDM 和 TNDM，但分子生物学的发展帮助我们揭开了 PNDM 和 TNDM 的病因和谜团：在研究中发现，ABCC8 突变可导致 PNDM 和 TNDM 发生，而 KCNJ11 突变可导致 PNDM 发生，这两种突变基本占到 PNDM 发病的 45%。目前应鉴定出 23 种基因异常都会引起 NDM，除 ABCC8 与 KCNJ11 外，还包括染色体 6q24，GCK、FOXP3 等。父源性 6 号染色体的不当表达与 TNDM 发生关系密切。
目前共发现 3 种异常：
（1）6 号染色体的父系单亲等二体（UPD6）；
（2）父源性 6 号染色体长臂的不均衡双拷贝；
（3）6q24 关键基因片段的甲基化缺失。
本研究围绕 15 例 ATP 敏感性钾通道（KATP）突变所致 NDM 患者的基因检测结果，其中 2 例诊断为 TNDM，13 例诊断为 PNDM，10 例确定为 KCNJ11 突变所致 NDM，5 例确定为 ABCC8 突变所致 NDM。对其临床特征对比发现，同一突变位点，不同 AA 突变类型，可导致不同临床表型；同一突变位点，而同样 AA 突变类型，亦可能表现不同临床表型；
同样的致病基因型，对磺脲类药物（SUs）不同的治疗反应也不同。KATP-NDM 患者口服磺脲类药物转换治疗情况显示，76.9% 的 KATP-NDM 患者可成功转换为 SUs 单药治疗，且转换成功组与失败组患者相比，其起始转换治疗（岁）显著低于后者，且前者转换后的 HbA1C（%）显著低于后者（5.9±0.4 vs 9.6±2.1）。
因此，尽早起始 SUs 治疗，可有效预防 iDEND 综合征的发生。
国内首例 SUs 转换治疗
北京协和医院确诊了国内首例 KCNJ11 基因（R201 H）杂合突变导致的 NDM，在征询家长意见并签署知情同意书后，对患儿采取了格列本脲替代治疗，患儿对格列本脲反应良好，治疗 1 周即可完全停用胰岛素治疗。患儿服用格列本脲剂量约为 0.2 mg/kg/d，明显低于国外报道使用剂量（0.5-0.8 mg/kg/d），其空腹及餐后血糖基本控制在正常范围，无明显低血糖反应，且患儿的神经、肌肉系统伴随症状亦较前明显改善。
小结
NDM 是一种具有遗传异质性和临床表现异质性的综合征，通过建立有效的分子筛查机制，可以使部分 NDM 患者获得最适当的治疗方式，改善其生活质量。而对 NDM 分子机制的探究，也加深了对胰岛素分泌调控分子网络的认识。
文章由张文斌、千月整理自肖教授汇报内容
图片拍摄自会议现场