专家简介：李延兵，教授，中山大学附属第一医院内分泌科主任。广东省卫生厅内分泌重点实验室主任，兼任中华医学会糖尿病分会委员、血糖监测学组副组长，广东省糖尿病学会主任委员、中国胰岛素分泌研究组组长。
以「内分泌代谢疾病多学科对话」为主题的 2018 中国药品评价高峰论坛于近期举办。本次大会旨在探讨内分泌代谢疾病诊断与治疗的多学科协作，以切实推动内分泌代谢疾病临床与实践工作的进步。与会期间，来自中山大学附属第一医院的李延兵教授，从我国糖尿病控制中遇到的难题、到相关药物研究等方面，对「糖尿病血糖管理的新证据与新靶点」这一话题进行了探讨。
DDP-4 抑制剂+二甲双胍 篇
目前，常用的降糖口服药物包括：双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、DPP-4 类等。
双胍类药物大部分医师都耳熟能详，那么当患者二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白仍未达标时，又该如何进行联合用药呢？
这时，我们可以考虑二甲双胍联合 DPP-4 抑制剂进行「双管齐下」联合租用。
DPP-4 抑制剂主要通过抑制 DPP-4 而减少 GLP-1 在体内的失活，使内源性 GLP-1 的水平升高。GLP-1 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。
适用于当二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白水平仍未达标或不适合应用二甲双胍者或者超重 / 肥胖 2 型糖尿病患者的降糖治疗，常见其与二甲双胍联合使用，配合饮食控制和运动，以改善 2 型糖尿病患者血糖控制。
常用的 DPP-4 抑制剂包括：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀。
其中沙格列汀作为一种高效 DPP-4 抑制剂，可起到降低 T2DM 患者血糖的作用。针对二甲双胍单药血糖控制不佳患者的 SMART 研究显示，治疗 24 周后，接受沙格列汀+二甲双胍治疗的糖化血红蛋白（HbA1c）基线为 8.2% 的 T2DM 患者，其治疗 12 周 HbA1c下降 0.79%，优于阿卡波糖 + 二甲双胍组的 0.61%，24 周下降 0.82%，等效于阿卡波糖+二甲双胍组的 0.78%。同时沙格列汀+二甲双胍联合治疗可使患者 HOMA-β 升高 20.56Mu/mmol，具有胰岛 β 细胞保护作用。在安全性方面，沙格列汀联合二甲双胍安全性良好，其胃肠道不良反应率低于阿卡波糖联合组，低血糖发生率也低于后者。
START 研究则是针对 T2DM 初治的患者，该研究共纳入 640 例 24 周治疗的患者，以评估早期联合沙格列汀+二甲双胍的疗效和安全性。结果显示，沙格列汀+二甲双胍具有强效降糖作用，联合用药其空腹血糖（FPG）和 2 h-FPG 下降较单用两药更为显著，且患者的 HbA1c达标率高达 81.8%，远高于沙格列汀+安慰剂的 44.3% 及二甲双胍+安慰剂组的 71.1%，且沙格列汀+二甲双胍治疗降糖安全性良好，其治疗相关 SAE 发生率仅为 0.5%，不劣于沙格列汀+安慰剂的 0.9% 及二甲双胍+安慰剂组的 0.5%。
沙格列汀联合二甲双胍使得 T2DM 患者获益背后的机制有以下几点：
1. 提升 GLP-1 配体水平，提升 GLP-1 受体表达；
2. 抑制肝糖输出，抑制 DPP-4；
3. 更稳的调节：提高 Apelin 因子，综合调控网络，管理血糖稳态。
SGLT-2+二甲双胍 篇
除了 DPP-4 抑制剂以外，另外 SGLT-2 药物在降糖方面的使用也日益得到了重视，其作用机制是通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 降低肾糖阈促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用 。
主要适用于：单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
常用种类有：达格列净、恩格列净、卡格列净、埃格列净等；
其中以达格列净为例，在一项纳入 348 例 HbA1C7.0-10.5% 的初始治疗的 T2DM 患者的研究显示，达格列净单药治疗 24 周后，患者 HbA1C较基线下降达 1.16%，在血糖水平较高的患者（HbA1C＞9.0%）中 HbA1C 下降达 1.84%，疗效更佳。在另一项研究则发现，达格列净治疗 24 周患者 HbA1C降低约 1.5%。
除此之外：
1. 在体重管理方面，其可使患者体重最大降低幅度可达 5% 以上，且降幅与基线体重相关；
2. 在血压管理方面，在原降压药基础上可额外降低收缩压约 6 mmHg，且收缩压降幅与基线血压相关。
3. 在心血管安全性方面，CVD-REAL 真实世界研究发现，使用 SGLT-2i 的 T2DM 患者较使用其它降糖药物，其全因死亡风险降低 51%，心衰住院风险降低 39%，主要心血管不良事件（MACE）风险降低达 22%，具有潜在的心血管获益。
4. 在肾脏安全性方面，相关研究同时显示，达格列净长期治疗，肾脏安全性良好，治疗 2 年的达格列净组患者 eGFR 与对照组无差异，另一项研究则显示达格列净治疗 104 周，对尿蛋白转归无不良影响。此外，达格列净总体安全性良好，低血糖风险及尿路感染风险与安慰剂相似。
在中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）中提出，SGLT-2 抑制剂类药物降低 HbA1c 0.5% -1%，单独服用不增加低血糖风险，降低体重，降低收缩压，降低甘油三酯（TG），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），可作为二甲双胍治疗不佳的 T2DM 患者二联治疗药物。
小结
李教授最后总结道：SMART、START 等临床研究为 DPP-4 抑制剂在临床中的应用提供了更多可供参考的新证据。与此同时，我们可以看到目前肾脏已成为糖尿病血糖管理不可或缺的靶点，而针对这一靶点的 SGLT-2 抑制剂可以获得控制血糖、减重、降压等多重获益，期待未来能够惠及更多患者。
学术指导 | 李延兵教授
作者 | 张文斌、千月