2018 年 8 月 24 日至 20018 年 8 月 25 日，第六届岭南国际神经病学与神经免疫学大会暨国家级继续教育学习班——神经系统脱髓鞘疾病基础和临床研究进展研讨班在广州市顺利召开。与会期间，中山大学附属第三医院邱伟教授、宫俊丽博士后接受了丁香园前线记者的采访，讲述了基于肠道菌群的神经免疫疾病的研究进展情况和应用前景。我们对采访内容进行整理后与各位医生分享学习。
1. 肠道菌群影响神经系统的途径
目前研究提示肠道菌群主要通过肠-脑轴影响神经系统，具体地说有以下三条：
第一，免疫途径。肠道作为重要的免疫器官，可以对众多病原微生物、化学因子等起到防御作用。在菌群失调时会改变肠道黏膜的屏障功能，导致其通透性增加。肠道内的小分子及微生物引起的炎症因子由肠黏膜进入了循环系统，甚至透过血脑屏障影响中枢神经系统。
第二，神经内分泌途径，肠道自身是人体最大的内分泌器官，同时，肠道内微生物也可以调整肠道里内分泌细胞的分泌，进而影响全身。
第三，迷走神经途径，肠道内微生物可产生具有神经递质作用的代谢产物，激活肠神经系统进而通过迷走神经上行传入中枢神经系统。
2. 肠道菌群与神经免疫疾病的具体关系
目前多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是神经免疫疾病中研究最常见、最深入的两种疾病，且 NMOSD 在亚洲人群的患病率、发病率都显著高于欧美人群。目前 MS 和 NMOSD 的病因以及发病机制尚未明确，关于其病因的研究，主要集中于环境因素以及遗传因素两方面。
遗传因素在神经免疫疾病中扮演了重要角色，部分 NMOSD 病人存在家族聚集现象就证实了这一点。遗传因素的研究中最热门的是白细胞抗原（HLA），中山三院团队也针对 HLA 做了相应的研究工作。团队发现 DPB50501 是中国人、尤其是中国南方人群 NMOSD 的一个显著危险因素。MS 发病中的环境因素包括 EB 病毒感染、维生素 D 缺乏、吸烟等，研究内容相对较多，而目前关于 NMOSD 发病机制中的环境因素研究仍很少。中山三院团队在既往研究中发现幽门螺旋杆菌、结核杆菌感染可能与 NMOSD 发病相关，此外也有部分报道提示肠道菌群微生态的改变可能与 NMOSD 有关。
如上所述，肠道菌群可能通过多种途径影响神经系统。那么肠道菌群失调在 NMOSD 方面的重要性就究竟如何呢？中山三院神经内科与中山大学生命科学院近期为探讨以上问题进行了合作研究，取得了一定成果。通过对 NMOSD 患者与健康人群的对比研究，中山三院神内团队与宫俊丽博士后共同研究发现 NMOSD 患者相对于健康人存在严重的菌群失调，经过统计分析可以看到部分细菌和患者的残疾程度、复发缓解状态、发病时间等都有关联。此外研究证实了菌群的代谢产物也发生了明显变化，如患者体内的短链脂肪酸含量明显降低，而这或许和肠道的屏障功能遭到破坏有关。更进一步的机制研究目前仍在探索之中。
3. 菌群干预有望治疗神经免疫疾病
基于菌群干预角度，宫俊丽博士后对神经免疫疾病未来的治疗方向提出多个方面的可能：第一，干预菌群本身，例如通过一些外界的手段，针对具体某种菌进行干预，包括使用抗生素等药物、RNA 干扰、microRNA 等基因学手段减少有害菌群。第二，干预某些菌群的代谢途径或相关代谢产物，进而调整部分菌群的存活。第三，补充益生菌，依靠益生菌重建适宜的肠内微环境。第四，应用粪便移植技术，将患者的不良肠内微环境重置为健康人的肠内微环境。
另外，更深层次上，如能发现菌群影响疾病的具体代谢通路或机制，可以将其中的关键位置设为靶点，通过对应药物治疗菌群失调。
小结
长久以来，神经免疫疾病由于其病因、发病机制不明，一直缺乏显著有效的治疗手段，关于肠道菌群失调和神经免疫疾病相关性的一系列研究或许能推动神经免疫疾病在病因和发病机制上的认识，为神经免疫疾病的治疗提供新的可能。