免疫治疗在今年的 CSCO 会议中表现抢眼，各项研究全面开花。很多研究也探索了免疫治疗在肺癌领域中应用，并取得了丰硕成果。毋庸置疑，目前免疫治疗最火热的两个瘤种是肺癌和黑色素瘤。在肺癌的免疫治疗研究中，无论是鳞癌、腺癌、还是小细胞肺癌，都有着大量的正在进行的临床研究，并且 许多单抗（譬如 nivolumab ,pembrolizumab ,Atezolizumab）已经在不同类型的肺癌中获批上市，肺癌的免疫治疗未来一定大有作为。这也是临床医生非常关注的热点问题。
正值 2018 CSCO 大会，就肺癌免疫治疗相关问题，丁香园邀请到福建省肿瘤医院林根教授进行深度的探讨交流。
肺癌免疫治疗适应证不断拓宽
从免疫单药扩大应用范围的临床研究到联合应用模式的探索，丰富了驱动基因阴性病人的治疗手段，从晚期二线、一线到局部晚期维持，甚至在新辅助治疗中都显示出了曙光，2018 年在新英格兰杂志发表的 nivolumab 在非小细胞肺癌新辅助治疗之间的应用，主要病理缓解率达到了比较惊人的 45%。今年 WCLC 上也公布了一项 nivolumab 联合化疗在非小细胞肺癌术前新辅助的治疗，病理缓解的 pCR 率达到以往没有达到的高度，达到了 65%，但是基于样本量的限制，我们还需要进一步的观察。但可以明确的是，基于 PD-1/PD-L1 单抗的这种适应证不断向前推进，如果能在新辅助治疗方面得到一些突破性的进展，肺癌免疫治疗将在这一部分人群或整体的人群得到一个革命性的突破。
肺癌免疫治疗细节不断优化
从新辅助治疗中可以看到 nivolumab 的病理主要缓解率可以达到 45%，但是按照 RECIST 评价标准，仅仅 2 个病人达到了 PR。因此，从这个角度来看，临床医生很可能低估了免疫治疗的疗效，另外，PD-1/PD-L1 的疗效还存在假性进展、爆发性进展都有可能造成对免疫治疗疗效的低估。此外，一些超进展现象，促使我们对超进展人群也做了一些基因的研究并产生部分初步的认知。其他细节方面，比如临床上治疗疗程已经有初步的答案：连续应用免疫治疗可能在肺癌病种中有优势 [x1] ；许多毒副反应的细节、潜在致命性的毒副反应被发现和重视；特殊人群、靶向治疗驱动基因阳性的病人中的疗效如何等很多细节在实践过程中得新认知。
疗效标志物与其他不良反应或超进展人群的标志物不断被探索
在临床上若想选出优势的人群并把可能产生害处的人群排除在外，需要借助 biomarker，目前探索的免疫治疗的 biomarker 包括 PD-L1 表达、TMB、错配修复蛋白、微卫星不稳定型等等。这些标志物都或多或少有各自的优点和不足，今后可能在不同的层面、多维度、多角度来联合进行预测。由于免疫是一个非常复杂的过程，人为可分为 7 个环节，而每一个病人的免疫耐受环节可能是不一样的，可单个亦可多个，任何一个环节出现问题都有可能导致免疫耐受。基于此，多个维度、多个角度的去发现免疫耐受环节，有助于我们解决原发性耐药、继发性耐药，精准定位适宜人群。
此外，林根教授介绍，由于当前医疗界用 RECIST 评价对免疫疗效认识还需进一步深化，用疗效标志物预测疗效显得尤为重要。在 biomarker 方面备受关注的是一些动态的 biomarker，包括借助用药以后机体产生免疫反应如何来提前预测疗效。
对原发耐药和继发耐药的探索不断深入
我们知道并不是所有免疫治疗患者都能够从单药治疗中获益，联合治疗基于不同环节的耐药机制有可能激发免疫。大多数的免疫治疗目前还是基于 PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1 作为免疫效应的最后环节，是肿瘤免疫识别的过程，也是具有关键意义的一个步骤。因此，联合治疗的关键在与什么时间联合。虽然现在主要的联合策略包括化疗、放疗、抗血管等等都在临床运用，特别是联合化疗已经有很多的研究都显示优于单纯化疗，但是还存在诸多缺陷，相关细节需要落实，人群的筛选如何进行以及副作用的管控等等。在原发性耐药上，目前还有一些 I-O 与 I-O 的联合，但是 I-O 与 I-O 的联合在肺癌中，一般的临床医生可能在毒副反应管控存在问题，但不可忽视的是，今后不同的 I-O 与 I-O 的联合可能会有很大的发展空间。
目前对继发性耐药在肺癌方面目前的研究相对较少，随着今后药物的不断地上市，达到到可及性以后，临床经验的不断丰富，这方面的转化研究与基础研究将推动这方面的发展。
新药研发呈井喷式发展
无论是国内外，免疫治疗都呈现井喷式发展的趋势，成为一个群雄逐鹿的环节。我们知道 PD-1 与 PD-L1 的抗体有一部分进入体内可能被巨噬细胞吞噬，针对这个不足改造补体的成分可能就能避免这种现象，新一代的 PD-1 与 PD-L1 的抗体应运而生；还有一些复合抗体，双抗识别不同的靶点能够增强 PD-1 与 PD-L1 的疗效；还有其他 check-point 位点也有不同程度的发展。随着新一代的 PD-1 与 PD-L1 的药物迅猛的研发速度，很多药物联合的开发也会达到一个新的高峰，呈井喷的态势。
驱动基因阳性肺癌的免疫治疗从 EGFR 与 ALK 突变或融合的靶向治疗来看，目前绝大多数的临床数据都认为 EGFR 基因突变或 ALK 基因融合的非小细胞肺癌免疫治疗疗效并不好。最早的 META 分析总结了 PD1 单抗或 PD-L1 单抗与化疗做对比的五个临床研究，把 EGFR 突变的人群进行了亚组分析，发现他们并没有从免疫治疗中获益。随后有研究专门入组 EGFR 突变或 ALK 融合阳性的病人入组，根据 PD-L1 的表达分为小于 25% 与大于等于 25% 两组，研究显示整体效果并不明显。我们现在需要非常谨慎地在 EGFR 突变或 ALK 融合的病人中进行免疫治疗。
在联合应用的研究中，Impower 150 将阿特珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗与化疗+贝伐珠单抗进行对照，在亚组分析中 EGFR 或 ALK 融合的病人有获益的，但是这并不是一个预设亚组分析，非高级别的循证医学证据，仅提供了一种可能而已。现有的联合治疗研究数据都不支持在 EGFR 或 ALK 突变患者中使用免疫治疗。
从机制来说，EGFR 突变的病人肿瘤负荷较低，肿瘤浸润的淋巴细胞较少，而且 PD-L1 表达的阳性比例比其他的肿瘤要低，称之为冷肿瘤。中国的一些学者也在这方面做了一些研究，从机制上面进一步的阐明了为什么 EGFR 突变病人可能不能从免疫治疗中获益。林根教授认为目前在临床中应该慎用，但是以后需要区分 EGFR 活性突变的不同类型，进一步细化，例如区分点突变与 19 外显子缺失到底对 PD1 的疗效怎样。此外在靶向治疗失败后，化疗联合 PD1 或 PD-L1 单抗是否治疗的地位，还需要进一步探索。
林根教授总结，免疫治疗的出现，为很多肺癌患者带来了新的希望。以往因为我国药物可及性的问题，只能做一些外围探讨，随着今年 O 药（Opdivo）与 K 药（keytruda）在中国的上市以及今后更多的国产药物的上市，在临床诊疗过程中我们对药物会有很多的选择。今后中国的临床数据会越来越多，在药物研发与临床研究中做出非常大的贡献，前景光明。
同时我们也要看到，免疫治疗已经成为肿瘤晚期治疗的基石，未来可能与化疗一样，成为常规治疗手段，随着研究的不断深入会有明确的生物标记物出现，指导免疫临床用药，免疫治疗的不良反应会有更多的应对策略，未来也面临着用药时机、患者全程管理、联合治疗等多方面的问题，这就需要我们在研究过程中，注重将人群细化。
