众所周知，肺癌是全球癌症主要死因之一。在亚洲，尤其是中国肺癌的发病率也一直在上升，肺癌患者整体预后较差，死亡率居高不下。其中肺鳞癌和驱动基因阴性非鳞 NSCLC 化疗已经达到瓶颈期，临床亟待新的治疗模式。近年来，靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等治疗新方法的出现改变了晚期肺癌患者的治疗模式，并显著改善了预后。
江苏省肿瘤医院史美祺教授在肺癌的药物综合治疗领域有丰富的临床经验，并始终保持临床实践和研究转化的敏锐性，与会期间，史教授就肺癌诊疗新进展、重磅研究做了精彩的学术报告。
SCLC 的流行病学及治疗方案
SCLC 占所有肺癌的 13-15%，主要是神经内分泌肿瘤（NET）的一种形式，亚型包括小细胞癌与合并的小细胞癌（含 NSCLC 成分的 SCLC）。2015 年 SCLC 全球的发病率是 260000 例，中国的小细胞肺癌发病率从 2005 年到 2010 年不断上升，且初诊时近 60% 是广泛期同时还有 20% 伴有脑转移的患者。
广泛期 SCLC 的初始治疗一般采用联合化疗，如果患者对治疗有比较好的应答且身体状况好可进行预防性脑照射，或者是对对低转移负荷，化疗后达到 CR 或接近 CR 的患者进行胸部原发灶的放疗。初始化疗方案一般是 EP、EC、IP。一般来讲，如果是广泛性 SCLC，同时一线采用含铂双药化疗的方法，疗效良好，有效率可以达到 68-84%，中位 PFS 大约 6 个月，但是 5 年的 OS 只有 2%，而且大部分患者 1 年内病情出现进展。
复发/进展 SCLC 的后续治疗一般是化疗，NCCN 和 ESMO 把复发的时间在 6 个月和敏感（复发＞3 个月），如果出现这种情况，常常可以再回到原来的一线方案治疗；如果复发间隔＜6 个月或耐药＜3 个月最常用的是二线拓泊替康口服或静脉的给药，免疫治疗及其他的化疗也都是当前临床医生的选择。
广泛性 SCLC 治疗的新进展
广泛性 SCLC 化疗靶向药物方面的进展，主要是抗体耦联药物的临床研究。抗体耦联药物，就是小细胞肺癌常表达特异性可被抗体识别的肿瘤细胞的表面抗原，可利用抗体自身携带的高效小分子药物杀灭肿瘤靶细胞，降低细胞毒性药物对正常细胞的毒性，并克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性。
史美祺教授介绍了两个比较有意义的临床研究，分别是 IMMU-132 和 Rova-T。
IMMU-132 研究表明，80% 以上的小细胞肺癌高表达 TROP-2 的抗原，针对人源化的单克隆抗体与伊立替康活性代谢产物 SN-38 组成的抗体耦联药物，针对小细胞肺癌的 II 期研究看到了很好的疗效，有效率 14%，获益率 34%，中位 OS 可达到 7.5 个月。
Rova-T 研究表明，80% 的小细胞肺癌患者高表达 DDL3 抗原，加以抗病毒药物进行 I 期临床研究的时候，在难治性的小细胞肺癌中有效率达到 16%，且高表达的人中有效率甚至可以达到 31%。但 II 期的单臂的研究无论是整体人群和高 DDL3 高表达人群基本上都是 18%、19% 的疗效，似乎并没有带来令人满意的结果。
此外化疗药物 Lurbinectedin 作为一款海藻提取物，能够有效地选择性抑制反式激活的 RNA 聚合酶 II 媒介的转录过程。RNA 聚合酶 II 主要是促进肿瘤细胞的高转运过程，肿瘤细胞在 RNA 聚合酶 II 的作用下增殖能力强，如果抑制了 RNA 聚合酶 II 就抑制了肿瘤的增殖。II 期临床研究总共纳入 68 例患者，均为二线或者三线治疗；整体人群的有效率可以达到 39.3%，PFS 4.1 个月，OS 达到 11.8 个月。正是因为这样的疗效，FDA 授予 Lurbinectedin 孤儿药称号，用于治疗化疗后进展的小细胞肺癌患者。
奥拉帕尼与替莫唑胺的联合用药的一个 II 期临床试验在复治的广泛期 SCLC 中可以看到有效率达到 30%，中位 PFS 2.8 个月，中位 OS 7.3 个月，中位持续反应时间 3.4 个月。这样的疗效在很多没有较好治疗办法的情况下也能给病人带来一些获益。
放疗在广泛期 SCLC 的部分研究进展
一项 III 期的广泛性小细胞肺癌研究表明，如果治疗获益的情况下采取预防性颅内照射，患者的中位生存期可以得到明显改善，12 个月时 CNS 转移风险从 40.4% 下降到 14.6%，但是做了预防性颅内照射后患者发生认知障碍的比例会增加 3 倍。
除此之外，初始化疗后达到或接近 CR 的患者，特别是在低转移负荷的时候采取胸部序贯化疗加放疗的时候，患者总生存期、5 年生存率优于单纯的化疗，毒副反应也较单纯化疗少。
免疫治疗的研究进展
小细胞肺癌是具有免疫原性的肿瘤，在患者肿瘤细胞周围可以看到浸润的免疫细胞。如果 CD45+、CD8+、CD4+等这些细胞在肿瘤周围的话预示着病人的 OS 会更好；如果肿瘤周围有大量的 IL-2 或 Treg 细胞，常常预示着肿瘤预后比较差。
checkmate-032 的 I 期和 II 期的研究数据促使美国 FDA 批准了欧迪沃药物，作为在近 20 年中第一个在小细胞肺癌所批准的一个新药物，意味着小细胞肺癌在免疫治疗中占据一席之地。
二线联合治疗方案的研究
checkmate 032 促使美国的 FDA 批准了 nivolumab 单抗作为小细胞肺癌二线或三线治疗的标准治疗。这个研究的设计是 I 期和 II 期的联合研究，一组是用单药的 nivolumab 单抗，另一组是 nivolumab+Ipilimumab 单抗；随机的队列的时候方案也是一样的，随机进入单药或联合治疗。从非随机队列组可以看到单药的 nivolumab 单抗的有效率 11%，联合是 23%，有效者的有效持续时间可以达到 17.9 个月和 14.2 个月；小细胞肺癌 PD-L1 表达水平大概占到整个小细胞肺癌的 18%；PD-L1 阳性和阴性与 nivolumab 疗效之间似乎没有明显的相关性；总生存期 2 年生存率都显示出了两药的免疫+免疫联合优于单药。随机队列中，单药和联合的有效率与非随机研究相比大致持平；随机和非随机整合在一起，单药的 nivolumab 单抗有效率是 11%，联合的有效率是 22%，结果表明，两药联合的有效率是优于单药的；安全性上，如果采用单药的 nivolumab 单抗治疗三四级的不良反应事件达到 12%，联合治疗达到 37%；肿瘤的突变负荷上，不论单药组、联合组、整个组，，随着肿瘤突变负荷从低到高的的增高，疗效也有所提高。
此外，Durvalumab 联合 Tremelimumab 对 PD-1 和 CTLA-4 联合的研究得到 13.3% 的有效率和一定的中位的生存时间、有效的病人中位持续反应时间可以达到 18.9 个月，未来也值得关注。
二线单药治疗的研究
KEYNOTE-028 试验中，Pembrolizumab 治疗 PD-L1 阳性晚期实体瘤的 Ib 期研究，观察 24 例小细胞肺癌病人，在 PD-L1 阳性的病人中有效率是 33.3%，中位反应时间为 2 个月，中位有效持续时间为 19.4 个月。
KEYNOTE-158 在 II 期的临床研究中针对 PD-L1 阳性或阴性的病人采用二线以上的治疗的手段，整体人群的有效率是 18.7%；PD-L1 阳性的病人，Pembrolizumab 单抗有效率可达到 35.7%，而 PD-L1 阴性的患者有效率只有 6%。Pembrolizumab 单抗与 PD-L1 的表达有明显的相关性，PFS 和 OS 都显示了 PD-L1 阳性的患者效果更好。
史教授介绍 Checkmate-331 的 III 期临床研究，在二线与标准的托泊替康做比较，中国亦参与其中，目前正随访数据阶段，未来的研究结果值得期待。
一线联合治疗方案的研究
IMpower 133 是中国参与的 III 期广泛期小细胞肺癌一线治疗研究，将 Atezo 与 EC 联合和单用 EC 做了比较，实验结果很快会在即将召开的 2018 世界肺癌大会上公布，结果的公布会彻底改变小细胞肺癌一线治疗中免疫治疗的地位。
CASPIAN 研究是一个针对广泛期小细胞肺癌一线治疗 III 期临床试验，将 Durvalumab+Tremelimumab+EP、Durvalumab+EP、EP 进行比较，另外还有 KEYNOTE-604 研究，是用 Pembrolizumab+EP 和 EP 做对照的研究，目前这两个研究正在数据采集阶段，值得密切关注。
维持治疗的研究
在 NCT02359019 研究中，Pembrolizumab 维持治疗用于广泛期小细胞肺癌的 II 期研究中，在广泛期小细胞肺癌 4-6 个月 EP/EC 治疗后达到 CR/PR/或 SD 人群中，采用 Pembrolizumab 作为维持治疗，研究结果中位 PFS1.4 个月，中位 OS 为 9.2 个月。该研究认为 Pembrolizumab 维持治疗并不能改善 ED SCLC 的 PFS，但对 OS 有益。
Checkmate 451 研究是中国参与的 III 期研究，旨在探索 nivolumab 单药或者联 ipilimumab 在广泛期小细胞肺癌患者完成铂类为基础的一线治疗后在维持治疗中的疗效，观察终点是 OS 和 PFS，虽然研究数据尚未公布，但初步的信息显示是个值得期待的结果。
史教授认为，如果这些研究结果都是阳性的话，就意味着小细胞肺癌的免疫治疗在二三线领域、一线领域、维持治疗阶段均会有免疫治疗的参与。今年应该是小细胞肺癌在免疫治疗中的「丰收年」。用一句通俗的话来形容小细胞肺癌的进展的话，那就是「千年的铁树开了花，沉寂了 20 多年之久的小细胞肺癌治疗终于取得了突破性的进展。
