高树庚教授:局部晚期或寡转移 EGFR 突变阳性 NSCL 新辅助治疗研究

2018-10-24 18:56 来源:丁香园

在 9 月 16 日召开的第七届胸部肿瘤西子论坛上,中国医学科学院肿瘤医院的高树庚教授,围绕 EGFR-TKIs 术前诱导治疗的最新研究进展做了精彩的发言。

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EGFR-TKIs 术前诱导治疗治疗具有优势

IIIA-N2 NSCLC 是一组异质性较大的疾病,其治疗模式充满着挑战和争议。NCCN 指南指出,活检病理证实的 IIIA-N2 NSCL 病例,诱导分化后无进展的患者可考虑手术或放疗,或采取辅助化疗。IIIB 期 NSCLC 的治疗手段以综合治疗为主,包括放疗、化疗和靶向药物治疗,手术治疗并没有得到广泛推荐,现有的研究表明,按照放化疗为主的综合治疗方案,5 年总生存率(OS)较低约为 10%。IV 期寡转移状态的 NSCLC 一般是肿瘤生物浸润性较温和的时期,是介于局限期与广泛转移之间的过度阶段。

高树庚教授指出,EGFR-TKI 术前诱导治疗的优势非常明显。一是 EGFR-TKIs 治疗有敏感突变的进展期或转移性 NSCLC,有效率及生存均优于传统的联合化疗。二是在精准医疗时代,基于基因组学特征进行的个体化治疗日趋成熟,这为开展有效的 EGFR-TKIs 治疗提供了良好的技术支撑。三是术前分子靶向诱导可能较传统化疗更精准、有效率更高、毒副反应更轻,能够缩短诱导治疗与外科治疗之间的间隔期,并减少手术并发症,使手术耐受性更好。四是敏感克隆被 EGFR-TKI 清楚,非敏感性克隆可由及时的外科手术切除,提高肿瘤治愈率。

在分析既往实验研究成果的基础上,高树庚教授指出 TKI 新辅助措施优于传统化疗,研究显示新辅助措施对肿瘤缩小的作用显著高于传统的化疗。另外,有研究表明 TKI 术后辅助治疗能够显著改善 DFS、OS, 这也显示出靶向治疗在辅助治疗中的优势。采用厄洛替尼新辅助治疗措施后,各项疾病治疗评价指标都得到了较大改善,对此,NCCN 新版指南也给予了关注,推荐寡转移的患者开展积极的局部治疗。也有病例总结显示,外科参与下的综合治疗措施,能够有效提高疗效。高树庚教授谈到,在治疗药物的使用方面,埃克替尼是我国自主研发的 TKI 药物,与进口药物吉非替尼疗效相当但安全性与之相比更高。

IIIA-N2 期新辅助研究、IIIB 期/寡转移研究分析

高树庚教授讲解说,IIIA-N2 新辅助研究技术路线相对简单,确定病例的标准是 NSCLC 伴 EGFR 敏感突变、IIIA-N2 期、ECOG PS:0-1 分、年龄在 18 至 70 岁。随后,埃克替尼连续 4 周用药,评估临床获益者后继续 4 周用药。进行临床评估筛选患者手术治疗。然后根据病理结果辅助治疗有效者,术后继续埃克替尼治疗 2 年。

最后进行随访。此项研究的主要目的是为了验证治疗措施的疗效以及安全性。同时要掌握在此项治疗措施下,R0 切除率、CR、PR、SD、降期率、DFS、OS 等一系列技术指标,探索基因突变类型和肿瘤标记物与疗效和预后的关系。

高树庚教授在谈及研究入组标准时指出,标准要包括以下方面,组织学或细胞学确诊的 NSCLC,且原发灶或转移淋巴结的活检肿瘤组织 EGFR 基因检测为 19 或 21 外显子突变;未曾接受过手术、化学治疗、放射治疗、或生物治疗的初始 NLCLC;研究评判病灶可切除,临床分期为 IIIA-N2 期(T1-3N2)的患者(需经纵膈镜或 EBUS-TBNA 确认 N2 分期,且影像学测量阳性 N2 淋巴结的短径为 1-2 cm);能够获取足够的肿瘤组织学样本(非细胞学)供分子标记物分析;可评估疾病,根据实体瘤来疗效评估标准;有知情同意书、依从性好,可以口服药物,年龄 18-70 岁;能够耐受埃克替尼新辅助和手术;ECOG PS:0-1 分;预期寿命大于 1 年;育龄期女患者进入实验前、研究过程中,直到停药后 8 周内都同意采用可靠的方法避孕。

研究排除标准包括针对 NSCLC 进行过全身性抗癌治疗,包括细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗(包括酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体)、试验性治疗;针对 NSCLC 进行局部放疗;已知对埃克替尼或此产品的任何成分过敏;本研究的治疗开始之前 5 年内患有除 NSCLC 以外的其他癌症,除外宫颈原位癌、已治愈的皮肤基底细胞癌、膀胱上皮肿瘤(包括 Ta 和 Tis);任何不稳定的系统性疾病,包括:活动性感染,未得到控制的高血压,不稳定型心绞痛,脑血管疾病等,基线时 CT 扫描发现存在特发性纤维化没有完全控制的,HIV 感染,首次用药前 2 个月内进行过大手术或严重外伤等等都需要排除。

IIIA-N2 新辅助研究退出标准包括患者自愿退出;研究者和申办方认为有任何安全上的原因(不良事件);研究者和申办方认为患者对研究方案的依从性很差;死亡;患者失访;其他研究者认为应该退出研究的情况。

IIIA-N2 新辅助研究治疗计划,新辅助治疗主要是,在手术治疗阶段,所有患者在新辅助治疗 56 天后的 1-7 天内完成肿瘤疗效评价,可手术的接受手术治疗。

在术后阶段,建议所有手术治疗的患者都在术后 8 周内开始埃克替尼辅助治疗(术后持续服用 2 年埃克替尼);研究者判断能从新辅助治疗获益(CR、PR、SD 不增大,SD 增大但肿瘤新出现大面积坏死)的患者,术后辅助治疗建议埃克替尼;如果患者在新辅助治疗后 SD 增大且不伴肿瘤新出现大面积坏死但仍接受手术治疗、或者在新辅助治疗后 PD 也接受手术治疗,则由研究者决定给予何种术后辅助治疗;如果手术切缘肉眼肿瘤残留(R2)或镜下肿瘤残留(R1),则建议给予患者术后放射治疗。

IIIB 期/寡转移研究的技术路线、研究目的、入组标准、排除标准、退出标准与 IIIA-N2 新辅助研究是一致的。

重视研究治疗过程中的随访环节

高树庚教授指出,随访是所有的研究、治疗最关键的环节。在以上两项研究项目中,所有手术治疗的患者术后访视随访时间均为 5 年。

术后 2 年的随访内容是每 12 周一次的门诊随访,包括患者的一般情况、症状体征、血常规检查、胸部及上腹部 CT 扫描(增强最佳)、颈部及腹部超声检查(包括肝、胆、脾、胰、双肾、双侧肾上腺);术后 2 年内每三个月留取血样以备探索生物标记物研究(术后 2 年复发患者,在复发时留取血样);脑转移患者每 12 周、非脑转移患者每 24 周脑 MRI 扫描(增强最佳);每 12 个月全身骨扫描。

术后第 3 年至第 5 年的随访内容是每 24 周一次的门诊随访,包括患者的一般情况、症状体征、血常规检查、胸部及上腹部 CT 扫描(增强最佳)、颈部及腹部超声检查(包括肝、胆、脾、胰、双肾、双侧肾上腺);脑转移患者每 12 周、非脑转移患者每 24 周脑 MRI 扫描(增强最佳);每 12 个月全身骨扫描;如行全身 PET/CT 扫描可以代替胸部及上腹部 CT 扫描、脑 MRI 扫描、和全身骨扫描。

在讲座中,高树庚教授还讲解了研究的严重不良事件报告程序、参与研究的患者可能存在的风险和获得的受益。

高树庚教授在讲座最后,鼓励与会人员在日常工作中重视与科研工作的结合,共同推动更多研究共识和治疗指南的丰富和完善。

编辑: wsj198806

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