二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4i）的心血管结局研究（CVOT）结果相继出炉，已然成为临床医生的关注焦点。这些 CVOT 如何设计，心血管（CV）结果有何异同，在肾脏结局方面有何发现？临床上，该如何从「心肾」出发，制定降糖策略？
——这是心内科或肾内科的专属学术会议？NO！你没走错片场，这是礼来制药与勃林格殷格翰联合主办的「BI-LILLY 糖尿病联盟全国会议」现场。2018 年 10 月 27 日，会议以北京为主会场，上海、南京、长沙、吉林、西安、南昌为分会场，汇集内分泌、肾病临床大咖，一起平「心」而论，「肾」谋远虑，共话 DPP-4i 的心肾安全性及其对临床诊疗的影响！
简化不简单，呼唤新证据
糖尿病患者的 CV、肾病及死亡风险明显增加，其原因和发病年轻化，血糖控制欠佳，合并肾脏损害相关联。即便已有的 CVOT 结果，更改了我们最近欧美糖尿病诊治指南，降糖药物的本身风险、肾功能损害的影响等因素导致糖尿病的综合管理的复杂程度。
天津医科大学代谢病医院常宝成教授对此现状表示担忧。常教授指出，现代糖尿病管理的重点是提供基于结构化教育，自我管理和安全有效的降糖疗法，同时改善心肾结局，才能更全面地、综合地控制糖尿病。应对糖尿病如此复杂的治疗需求，选择应用已经证实安全简单的治疗方式来实现「以简驭繁」乃是上策。
天津医科大学代谢病医院 常宝成教授
虽然新型降糖药物的 CVOT 提供了 CV 安全性的证据，但常教授认为，CVOT 研究设计仍然有优化的空间，具体包括：①将安慰剂转变为活性对照药；②创新研究设计，如通过同时测试多种影响因子来提高效率；通过强调治疗的获益吸引患者，使招募更容易等；③纳入更广泛的 CVD 低风险人群，以及扩大肾脏功能不全人群，使研究结果更易进行临床转化；④改善研究终点和主要分析方法，以便对 CV 结果进行更细致的探究；⑤提高试验效率，探索药企、政府和其他组织之间分摊费用的模型等。
统计学解读：打开通往 CVOT 的门
CVOT 的统计学评估是决定治疗有效性的关键。礼来制药的朱超博士主要从风险比（HR）的点估计与置信区间、基于 HR 的非劣效与优效判断、Kaplan-Meier （KM）和 Cumulative Incidence Function （CIF）曲线，以及亚组分析等进行了 CVOT 统计学的解读。
礼来制药 朱超博士
在 CVOT 中通常使用 HR 来估计疗效，如 HR<1 表示与对照组相比，治疗组对某一结局事件的风险降低；HR>1 表示治疗组对某一结局事件的风险升高；HR = 1 表示两组风险相似。HR 的点估计不能反映出估计的精度，因此通常提供点估计的置信区间，包括上限，下限和置信水平。基于此，HR 的双侧 95% 置信区间的上限<1，则治疗组呈现优效性；HR 双侧 95% 置信区间的上限<1.3，治疗组呈现非劣效性。
常见的 KM 曲线与 CIF 曲线如何解读？KM 曲线和 CIF 曲线均是以图形方式呈现、估计随时间推移的结局事件概率。朱超博士强调，它们的区别在于，CIF 曲线可特别关注某一个 CV 事件，即考虑竞争风险。
亚组分析通常用于评价药物疗效在重要基线预后因素中的结果与总体结果的一致性程度。例如，95% 置信区间包含总体治疗效果（HR）的点估计值，那么对于亚组的治疗效果可以被认为是一致的，但发现亚组治疗效果估计有差异时应当谨慎解释，特别是当分析没有预先指定或没有医学理由时。
大盘点：DPP-4i CVOT 设计及基线异同
在 DPP-4i 的 5 个 CVOT 中，除利格列汀的 CAROLINA 研究，其余 4 个已发布结果。复旦大学附属华山医院张朝云教授首先比较了它们在设计上的相同之处，如均纳入合并 CVD 或 CV 风险、HbA1c 较高的患者、主要或次要终点为主要不良心血管事件等。不同的是，CAROLINA 研究将格列美脲作为对照药物（其它为安慰剂），中位随访时间最长（7.7 年）；利格列汀另一项 CARMELINA 研究则将肾脏复合终点作为关键次要终点。
复旦大学附属华山医院 张朝云教授
需要强调的是，虽然从基线上看，5 个 CVOT 纳入患者的年龄、HbA1c、背景治疗类似，但 CARMELINA 研究的患者糖尿病病程更长（14.7 年），纳入高 CV 风险的人群更多（40%），合并慢性肾脏病比例高（74%），因此更贴近真实世界的情况。
平「心」而论，问谁是英雄
已经揭晓的 CVOT 表明，DPP-4i 未增加 3P-MACE（包括 CV 死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)、4P-MACE (3P-MACE+因不稳定型心绞痛住院) 和全因死亡风险，总体 CV 安全性良好。但在心衰住院风险上，不同的 DPP-4i 表现有差异。
沈阳军区总医院梁琳琅教授解释说，SAVOR-TIMI 53 试验表明，沙格列汀增加心衰住院风险 (次要复合终点组分之一)；事后分析也显示，其增加心衰住院或全因死亡复合终点风险。EXAMINE 试验事后分析同样显示，阿格列汀会增加无心衰病史患者的心衰住院风险。沙格列汀和阿格列汀因此更改说明书，增加心衰警告。CARMELINA 试验则证实，利格列汀即便在心衰高危人群中也不会增加心衰住院风险或心衰不良事件，为利格列汀的临床应用补充了安全性证据。
沈阳军区总医院 梁琳琅教授
「肾」谋远虑，全程守护
肾脏疾病是导致 T2DM 患者死亡最大的因素之一，全球约 50% 的 T2DM 患者患有慢性肾脏疾病。DPP-4i 肾脏安全性数据如何？北京协和医院肾内科李航教授对此进行了分析。
北京协和医院肾内科 李航教授
EXAMINE 研究未进行肾脏终点分析，SAVOR-TIMI53 研究将肾脏复合终点设为观察性终点，但是没有分配α值，TECOS 研究事后分析观察了 eGFR 自基线的变化，但是上述研究基线时肾功能不全的患者比例均较低，证据力度不足。
与以上不同的是，CARMELINA 研究纳入最高比例的肾功能下降的人群（62.3%），最高比例的存在白蛋白尿患者（80.1%），并将肾脏复合终点设为关键次要结局。CARMELINA 研究结果提示，对于合并心血管疾病和/或肾脏疾病的 T2DM 患者来说，使用利格列汀可获得长期的肾脏安全性，并进一步了验证了利格列汀在肾功能不全时无需调整剂量、守护全程的「非凡之力」。
最后，从肾科医生的角度，李教授认为利格列汀 CARMELINA 带来的肾脏和心脏安全性数据，增加了大家对于利格列汀临床应用的信心，加之其无需根据肾功能进行剂量调整的特点，应该是能够满足广大临床常见患者的需求的简单和安全的降糖药物。
实操演练：从 CVOT 到临床实践
DPP-4i 是第一类完成 CVOT 研究的降糖药物，总体 CV 安全性良好，利格列汀也证明具有良好的肾脏安全性。面对复杂的临床情景，医生如何完成从 CVOT 到实践的转化？火箭军总医院李全民教授带来了精彩的病例分享。
火箭军总医院 李全民教授
李教授从《ADA/EASD 2 型糖尿病高血糖管理共识》（2018 版）的治疗路径出发，若该患者无明确动脉粥样硬化性心血管疾病或慢性肾脏病，且二甲双胍单药治疗后血糖不达标，此时需二联治疗，建议在降糖有效性的基础上应优选心肝肾安全、不引起低血糖、体重中性、使用方便的药物。DPP-4i 利格列汀不仅具有良好的心肝肾安全性、肝肾功能不全时无需调整剂量，无须进行肾功能检测等优势，而且低血糖风险低、不增加体重、每日 1 次服用，无疑是理想的降糖之选。
小结
糖尿病患者具有较高的 CV 风险和肾脏病风险，降糖治疗需考虑心肾安全性、简化治疗方案。DPP-4i 的 CVOT 证明其总体 CV 安全性良好，但部分研究的肾脏安全性证据的力度不足。CARMELINA 研究进一步印证了利格列汀具备良好的心肾安全性，且应用方便，是 T2DM 治疗的理想选择。
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