许俊堂教授:肝素诱导的血小板减少症中国专家共识

2018-10-31 17:17 来源:丁香园

2018 年中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员组织国内专家撰写了《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》。心内科、血液科、检验科、重症和急诊科等学科专家充分参与了共识的草拟讨论。这项共识内容覆盖面广,撰写过程挑战性强。北京大学人民医院许俊堂教授作为该共识撰稿人,详细地解读了共识。

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肝素诱导的血小板减少症的概念和病理生理机制

肝素诱导的血小板减少症是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用,临床上以血小板计数降低为主要表现,可导致静、动脉血栓形成,严重者甚至导致死亡。在临床上分为两类,一类伴血栓形成(HITT),另一类只有抗体产生而无血栓形成。低分子肝素暴露后的发病率为 0.1-1%,普通肝素暴露后的发病率更高,大约是 1-5%,手术患者发生率高于内科患者。

血小板第 4 因子(PF4)存在于血小板内α颗粒中,是天然的肝素灭活剂。肝素进入体内与血小板第 4 因子结合形成复合物,诱导淋巴细胞产生 HIT 抗体。抗体形成后,与血小板结合激活血小板,与内皮细胞结合激活内皮细胞,还可结合在单核细胞的表面,激活单核细胞。内皮损伤激活凝血系统和血小板,血小板释放微粒造成血液高凝,另一方面单核细胞释放组织因子激活外源性凝血系统。血小板聚集后被网状内皮系统吞噬,血栓形成过程消耗血小板,导致血小板计数减少。

肝素诱导的血小板减少症的临床表现

肝素诱导的血小板减少症临床表现主要是血小板减少,伴或不伴血栓形成,还可发生急性全身反应,甚至发生 DIC 和休克,出血非常少见。对于肝素诱导的血小板减少症的病人来说,常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的 50% 以上,且最低血小板计数 ≥ 20×109/L。应注意基线血小板计数较高的患者,即便血小板下降 50% 以上仍可在正常范围。

典型患者血小板计数降低一般发生在肝素暴露后的 5-10 天。速发的血小板计数降低,主要因为患者既往有肝素暴露史,再次接触后血小板计数在 24 小时内就会降低。迟发的血小板计数降低,抗体持续高滴度,在脱离肝素暴露后 3 周还会发生。血小板计数下降伴抗体阳性是急性 HIT,血小板恢复正常但抗体仍阳性者是亚急性 HIT。

血栓形成以 VTE 的发生率最高,皮肤坏死、肢体坏死、心肌梗死、脑梗死等也时有发生。

肝素诱导的血小板减少症的诊断

HIT 的诊断首先基于病史及临床表现,如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降,伴或不伴血栓栓塞并发症。临床可能性评估采用 4T′s 评分。实验室诊断方面,血小板下降的疑似病人,推荐进行抗体检测。

4T′s 评分结果中,≤ 3 分是低度临床可能性,4-5 分是中度临床可能性,6-8 分是高度临床可能性。4T′s 评分指标中,血小板减少的数量超过 50% 评价为 2 分,血小板减少的时间为 5-10 天评价为 2 分,典型的血栓形成评价为 2 分,没有其他原因可以解释血小板下降评价为 2 分,具体的评价指标可以参阅《中华医学杂志》。

实验室诊断中的抗体检测十分重要,虽不能以实验室阳性结果确诊该疾病,但实验室阴性结果可以排除该疾病。举例说明,一病人已确诊急性冠状动脉综合征(ACS),使用肝素后血小板下降,在经皮冠状动脉干预(PCI)术前必须确定病人是否患 HIT,如果是则需停用肝素,术中使用比伐卢定替代抗凝,如果不是,仍可按照常规方案进行 PCI,测试结果 HIT 抗体阴性,患者使用肝素顺利完成了 PCI。

肝素诱导的血小板减少症的诊断程序是:首先评估临床可能性,可能性低进行常规治疗,可能性高进行抗体检测,出现抗体阴性结果排除患病可能,出现抗体阳性结果进行功能性评价。在功能性评价条件不允许的情况下,需要综合临床症状加以判断,仍不能确诊时,如果综合分析临床高度可能,应替代抗凝治疗。

肝素诱导的血小板减少症的治疗

对没有进行抗凝检测,甚至尚未确诊的高度疑似病人,临床治疗的第一步是停止使用肝素,第二步是替代抗凝治疗。非肝素类抗凝药包括非口服药比伐卢定、阿加曲班和磺达肝癸钠等,新型口服抗凝药,无论利伐沙班还是达比加群,都可用于 HIT 的替代抗凝治疗。待血小板数目恢复至正常范围,即超过 ≥ 150×109/L 时可换用华法林,在血小板数目未达以上标准前,使用华法林非但不能起到抗凝作用,反而会导致血栓形成,发生皮肤坏死等。

抗凝治疗的时间长短需要考虑以下因素:如果是孤立的 HIT,没有并发血栓,抗凝治疗至少 1 个月;如果伴有血栓,抗凝治疗至少 3 个月。替代抗凝治疗的药物主要是比伐卢定、阿加曲班和磺达肝癸钠,尤其在初始治疗阶段。行 PCI 和体外循环手术患者,首选比伐卢定。

治疗过程中,要高度关注血小板数量的变化,并考虑血栓的其他处理办法。除非血小板计数非常低,不要输注血小板。血小板计数降<20×109/L 恰恰是排除 HIT 的一个重要指标。

在分阶段的治疗过程中,初始治疗不使用华法林,血小板恢复正常开展维持治疗时可使用华法林替代。目前,ISTH 推荐新型口服抗凝药可用于 HIT 的替代抗凝治疗,与华法林不同,新型口服抗凝药既可用于初始治疗(血小板计数恢复正常之前),也可用于维持治疗(血小板计数恢复正常以后)。

编辑: wsj198806

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