导语
近几十年来，对血脂领域的探讨一直是各大心血管病学会议的焦点之一，美国心脏病学学会第 68 届年度科学会（ACC 2019）不仅有对 2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南的深入解读，更有 2019ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南的隆重发布。北京大学人民医院陈红教授从 ACC 2019 现场为您带来血脂领域指南精彩回顾和最新指南相关推荐，并就如何将指南付诸实践分享了自己的观点和看法。
图 1 北京大学人民医院教授，主任医师，博士生导师 陈红教授
1、2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南经典再现，聚焦极高危
2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南编委会副主席 Neil J. Stone 和其他 8 位成员对指南进行了详细解读，涉及更新要点、一级预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估和治疗以及风险增强因素、二级预防何时应考虑他汀单用不足、原发性重度高胆固醇血症患者管理等多个方面。
二级预防何时应考虑他汀单用不足
指南将 ASCVD 二级预防人群分为非极高危和极高危，分类依据参考了 FOURIER 研究（依洛尤单抗）和 ODYSSEY Outcomes 研究（alirocumab）的纳入标准，包括 4 项主要 ASCVD 事件（近期急性冠脉综合征、心梗病史、缺血性卒中病史、有症状的外周血管病）和 9 项高危状态。极高危是指包括多种主要 ASCVD 事件病史，或 1 种主要 ASCVD 事件病史合并多种高危状态。对这些极高危 ASCVD 患者，他汀仍是二级预防的第一步，若充分利用现有降胆固醇治疗，LDL-C 水平仍然 ≥ 70 mg / dl 或非 HDL-C ≥ 100 mg/dl，指南认为循证医学证据支持可以直接加用 PCSK9 抑制剂。
图 2 胆固醇指南对极高危 ASCVD 患者的分类依据
FOURIER 研究是指南做出上述推荐的主要证据之一，该研究首次证实，在优化他汀治疗基础上，新型降胆固醇药物 PCSK9 抑制剂依洛尤单抗不仅可进一步显著降低 LDL-C 水平达 59%，使主要终点（心血管死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建）风险降低 15%，关键性次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）风险降低 20%，且不良事件包括糖尿病和认知功能障碍事件发生率与安慰剂类似，安全性良好。继 FOURIER 研究之后的研究又进一步提示对于近期或多次心肌梗死，以及合并糖尿病，或多支冠脉病变者的高风险患者，使用依洛尤单抗获益更大。
2、原发性重度高胆固醇血症患者的降胆固醇治疗
LDL-C ≥ 190 mg/dl（4.0 mmol/L）的原发性重度高胆固醇血症患者属于 ASCVD 高危或极高危患者，对这类患者推荐 20～75 岁者接受最大耐受剂量他汀（Ⅰ，B-R），当 LDL-C 降低＜50% 或仍 ≥ 100 mg/dl（2.6 mmol/L）时，加用依折麦布是合理的（Ⅱa， B-R）。对于疗效欠佳者可以进一步加用 PCSK9 抑制剂。
杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）大规模注册研究显示，年龄 ≥ 30 岁且治疗期间 LDL-C ≥ 100 mg/dl 与 ASCVD 风险升高独立相关。2 项在 HeFH 患者中开展的安慰剂对照 RCT 研究已经证实了 PCSK9 抑制剂在最大耐受剂量他汀治疗基础上的安全性、耐受性和降低 LDL-C ≥ 50% 的作用。其中 RUTHERFORD-2 研究证实，依洛尤单抗可使他汀治疗的 HeFH 患者 LDL-C 进一步显著降低 60.2%（140 mg，每两周）和 65.6%（420 mg，每月），且耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂相似。因此新指南推荐，对现有降胆固醇药物充分治疗下，LDL-C ≥ 100 mg/dl、30～75 岁的 HeFH 患者，可以考虑加用 PCSK9 抑制剂（Ⅱb，B-R）。
考虑到原发性重度高胆固醇血症患者中 LDL-C 越高，ASCVD 风险越大，且从降 LDL-C 治疗获得的风险降低获益越大，因此对基线 LDL-C ≥ 220 mg/dl（5.7 mmol/L）且现有降胆固醇药物充分治疗下，LDL-C ≥ 130 mg/dl（3.4 mmol/L）、40～75 岁患者，推荐考虑加用 PCSK9 抑制剂（Ⅱb，C-LD）。依洛尤单抗是目前唯一获得家族性高胆固醇血症治疗适应症的 PCSK9 抑制剂。
3、2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南，胆固醇管理强调最佳 ASCVD 风险降低
作为本届 ACC 大会上发布的唯一新指南，2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南特别强调最重要的预防方法就是养成心脏健康习惯，并坚持终身。该指南的关键推荐包括采用心脏健康饮食计划、更多运动、避免吸烟以及管理已知危险因素等。
图 3 2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南关键推荐
新指南在胆固醇管理章节中指出，对 LDL-C 水平升高（≥ 190 mg/dl）患者、40～75 岁的糖尿病患者以及在医患风险讨论后确定 ASCVD 风险足够的患者中，他汀类药物治疗仍是 ASCVD 一级预防的一线治疗方法。新指南特别强调，对中危（10 年 ASCVD 风险 ≥ 7.5%～20%）患者，LDL-C 水平应当降低 ≥ 30%，且为了获得最佳的 ASCVD 风险降低，尤其是在高危（≥ 20%）患者中，LDL-C 水平降低应 ≥ 50%（Ⅰ，A）。对非他汀类药物在原发性重度高胆固醇血症患者中的应用，新指南推荐参考 2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南。
4、如何将指南付诸实践？
指南的发表远远不能等同于指南的实施，指南实施之路可谓遍布障碍，需要政府/卫生系统、医生和患者等多方共同努力。医生方面，要发起医患风险讨论，简化药物治疗策略，为患者提供简明扼要的疾病和药物相关信息如药物所用于治疗的病症、如何服用以及会有什么效果等，在患者每次就诊时都要进行依从性评估，鼓励患者使用多种工具包括闹钟、提示等来提高其服药依从性。
图 4、指南实施需要多方协同努力
5、对胆固醇管理的思考
无论 2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南还是 2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南，均强调了胆固醇管理（降低 LDL-C 水平）对于心血管疾病防治的重要性。2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南更是明确指出，最低的 LDL-C 水平可能与最有利的 ASCVD 结果相关，强调 LDL-C 越低越好。极高危 ASCVD 患者因为绝对事件发生率最高，需要进行严格的胆固醇管理，这类患者应用非他汀类药物治疗如 PCSK9 抑制剂的相对风险降低也会最大。
依洛尤单抗作为中国第一个上市的 PCSK9 抑制剂，拥有最广泛人群的循证证据，其卓越的降 LDL-C 疗效、明确的心血管获益和良好的安全性已经得到临床研究明确证实。依洛尤单抗的中国上市为现有降脂治疗方案未能使 LDL-C 降至 70 mg/dl 的中国极高危患者，撑起了胆固醇管理达标的希望。相信这项医学发展成果的临床应用将能够惠及更为广泛的患者群体，有效预防心血管疾病的发生。
配图来源于原文