四、协和 MDS 阶梯治疗方案
(一) 低危和中危-1 MDS 阶梯治疗方案
1.第一阶梯方案
至少应用 3 个月以上，方案有效率在 40%左右，不良反应较
(1) 雄性激素+小剂量维甲酸(10mg/d)
轻微，可长期应用，且药物价格低廉，是所有初治低危 MDS 患者首选。尤适用于早期核型正常或简单核型畸变 MDS，且临床有效者较无效者生存期明显延长。雄激素治疗 MDS 在亚洲常用，欧美国家很少应用。可能反映出亚洲医生对 MDS 治疗理念，主张及早用药物干预。而欧美医生习惯用输血支持有关。此外，种族因素在治疗中可能起重要作用。类似亚洲人对免疫抑制剂反应好。总之，应进行随机对照的大宗病例研究才能得出正确结论。对目前国内治疗现状，本方案不失为一个有效选择。
(2) 免疫调节剂沙利度胺和 Lenalidomide(Ravimid，CC-5013)
沙利度胺和 Revimid 为同一类免疫调节剂，但是 Revimid 对外周神经系统副作用明显小于沙利度胺。其对 MDS 的治疗作用机制有以下 3 种：免疫调节作用，可抑制 T 细胞克隆增殖；抗细胞因子作用，抑制 TNF-α 等负性造血调控因子，促进造血细胞的生长作用；抗新生血管生成，抑制骨髓新生血管生成，间接抑制异常 MDS 克隆增殖。
①沙利度胺剂量从 100mg/d 开始逐渐增加到患者最大耐受量，最大量为 400mg/d。对于 5q-症群，有效率高，对非 5q-低危和中危-1 型 MDS 患者亦有部分人有效，但有效率低，约为 20%左右。但沙利度胺及 CC5013 因有严重致畸作用，妊娠者禁用。沙利度胺的主要不良反应为纳差、便秘、嗜睡、周围神经病变。少数人有头晕及眩晕感、水肿，因而剂量较大时不能耐受，因沙利度胺对 5q-疗效好，对有此型 MDS可作为首选。②Ledalidomide 对于 5q-有效率高，并能一过性清除 MDS 克隆，获得遗传学缓解。其主要不良反应为一半左右患者用后有Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板减少。因而不能不中断或减量治疗，此外，该药并未在国内上市，且价格昂贵，限制了其临床应用。
2.第二阶段治疗
应用第一阶段治疗 3 个月以后未获疗效，应转入第二阶段治疗。
应用 CsA 的剂量根据 CsA 血浓度进行调整。可逐步增加剂量，使 CsA 血浓度
(1) 环孢菌素 A
由 200ng/ml 逐渐增至 300ng/ml 和 400ng/ml。每个 CsA 浓度治疗时间维持 4 周左右，如无效即增加剂量使CsA 浓度达到下一个浓度段。因不同低危 MDS 个体对 CsA 呈现不同的疗效，原则上使用最小剂量以达到出现临床疗效。如提高浓度段，有效率不进一步增加，应退回原浓度段剂量。CsA 应用过程中监测其肝肾的不良反应，并应注意许多药物可影响 CsA 的血浓度，增加不良反应，尽可能在应用 CsA 过程中减少合并用药种类。CsA 应用并不增加患者转白率，且治疗有效率生存期明显延长。
评价：亚洲人 CsA 有效率高于欧美人，可能与亚洲人种有关，HLA-DR2、DR15 表达者高，因而对于低危和中危-1 的 MDS 患者，CsA 是主要有效的治疗方案。
(2) 造血生长因子治疗
一线方案失败，如患者合并较严重肝肾功能异常或不能耐受 CsA 的不良反应，可应用细胞因子方案，EPO 或 EPO+G-CSF。此方案有效率分别在 20%~25%和 30%~40%作用。本方案不良反应较小，患者依从性较好，但需每日皮下注射，治疗费用相对较高、疗效稍低为其缺陷。
3.第三阶段治疗
(1)造 血 因 子 +CsA
如 单 独 应 用 CsA 和 细 胞 因 子 无 效 ， 视 病 情 需 要 ， 可 换 用 三 线 方 案CsA+EPO+G-CSF。对于单用 CsA 无效者，约有 1/3 患者加用细胞因子后可出现疗效。CsA 剂量较大与 EPO合用时注意监测血压，少数患者可有血压升高。
(2)CsA+强的松治疗
对于单用 CsA 治疗半年以上或 CsA+细胞因子半年以上无效者，在逐渐减少CsA 剂量过程中可使用再加强的松治疗。我院经验有 4/12 例出现疗效，有效者可逐减 CsA 和强的松剂量。注意二种免疫抑制剂联合应用时可能会发生严重感染和高血压。
(3)CsA+反应停
对中危-1 型 MDS，尤其对于伴有红系过度增生，低危和中危-1 型 MDS，可能有效。
(二)中高危 MDS 的阶梯治疗
1.第一阶梯治疗
CsA+马法兰/羟基脲 CsA 可以抑制 T 细胞克隆扩增引起的免疫损伤，减轻免疫损伤对于造血细胞的直接抑制和其介导的炎症损伤反应，减轻其对骨髓微循环破坏作用，促进造血细胞增殖，另一方面马法兰可以抑制白血病克隆增殖，临床上二种药物并用对于中危-1 型 MDS 有效。
2.第二阶梯治疗
对中危型及高危型 MDS、CMML 适用
(1) 抗 DNA 甲基化
5-氮杂胞嘧啶(Azacitidine，5-Aza)和 5-氮杂脱氧胞嘧啶(Decitabine)。基因外调节功能学说是一个叙述非基因调节细胞内各种生物反应关系的重要学说。5-AzaA 和 Decitabine 为抗代谢抗肿瘤药，属周期特异性药物。可与 DNA 和 RNA 结合，干扰核糖核酸代谢，导致蛋白合成降低。同时也是一种 DNA 甲基转移酶抑制剂，属遗传基因外调节功能调节药。通过抑制抑癌基因启动子 DNA 甲基化，可间接激活多种抑癌基因，诱导肿瘤细胞凋亡。近期完成的 CALGBⅢ期随机对照试验 9221 发现治疗组不仅有效率比对照组高(60%vs.5%)，而且能够改变 MDS 的临床进程(白血病转化率 15%vs.38%)。治疗组中高危 MDS 向 AML 转化或死亡的中位时间为 19 月，而对照组仅为 8 月。另外，在从观察组转向治疗组的人群中，仍然有 47%的缓解率。注意该药物多用皮下注射，如要静滴，只能溶于乳酸林格氏液 250~500ml 中，2~3 小时滴完。另一个比较成熟的 DNA 甲基转移酶抑制剂是地西他宾。近年来几宗大的Ⅱ期临床试验均取得 50%的缓解率，主要副作用为剂量相关的骨髓抑制。地西他宾的有效率与 5-氮杂胞苷相似，但完全缓解率明显高于 5-氮杂胞苷。体外试验表明，地西他宾对 DNA 甲基转移酶的抑制作用是 5-氮杂胞苷的 10 倍，这可能是其疗效优于 5-氮杂胞苷的原因。低剂量地西他宾用于有染色体异常的老年 MDS 患者可以明显诱导细胞遗传学缓解，但是这种缓解绝大部分会复发。目前地西他宾的给药方式为持续静滴。评价：对于高危 MDS，二种抗 DNA 甲基化药物的有效率为 50%左右，为化疗药物中有效率最高，而相对不良反应较低的药物。本药也适用于低危 MDS 患者。
(2) 小剂量 Ara-c
三尖杉酯碱、阿克拉霉素、VP16，治疗中高危 MDS。单药化疗：Ara-c 10~15mg/d，连用 10~14 天， 1~2 周；休三尖杉 0.5~1.0mg/d，连用 1~2 周， 7~10 天；休小剂量阿克拉霉素 3~14mg/kg/d，连用 7~10 天，每 3 周一疗程。
评价：小剂量化疗适用于无外周血三系重度减少，病程长，身体状况较差或老年的中高危 MDS。其主要作用为细胞毒作用，目前亦有用新药拓扑替康、福达拉宾者。
3.第三阶梯治疗
(1) 抗白血病的联合化疗，对染色体正常或简单核型畸变的中、高危，可以用抗白血病的联合化疗。①DA 方案：柔红霉素 30~40mg/m2/d，连用 3 天；阿糖胞苷 100~150mg/m2/d，分 2 次注射，连用 5~7天。新西兰医生报告用 DA+G-CSF，G-CSF 从化疗前一天一直用至化疗后中性粒细胞>0.5×109/L 为止。65 例 MDS 总 CR 率为 63%，加用 G-CSF 组为 73%，未加组为 52%。②TA 方案：拓扑替康 1.25mg/m2，24 小时持续输注，连用 5 天，中剂量 Ara-C 1g/m2/d，连续应用 5 天。③FLAD 方案：福达拉宾 30mg/m2，Ara-C 2g/m2，连用 3 天，柔红霉素脂质体(80mg/m2 d1)，治疗 11 例复发 AML 和 5 例 MDS→AML，MDS→AML 和复发 AML CR 率分别为 62%和 69%，中数 CR 期为 7 个月和 8 个月。
联合化疗方案适用于年龄<65 岁，病史较短，细胞遗传学好的，外周血三系细胞无有严重减低的 MDS患者，即便这样，联合方案诱导缓解期治疗相关死亡率为 15%~30%，完全缓解率在 40%~50%左右，目前尚无一可靠方法筛选出何种高危 MDS 对联合化疗效果好，因而对于个体 MDS 患者要权衡利弊。
(2) HCT
①对于年龄小于 30 岁的中危-2 和高危患者，有 HLA 配型合适同胞供者，可建议作异基因骨髓移植。移植前用联合化疗，尽可能诱导患者处于临床缓解。另外，移植前患者需输血和血小板时，在输前应用放射线照射血细胞，输注时加用白细胞滤器；②异基因造血干细胞移植虽是治愈 MDS 的唯一方法，但是对于年龄稍大的 MDS 患者其移植相关死亡率高，无病生存 3 年以上的移植患者比率低是其缺点。目前非清髓性异基因造血干细胞移植扩大了可移植 MDS 患者年龄范围，也有可能增加移植后生存患者的比率，是一个值得重点研究的方法。
综上所述，NCCN 中 MDS 治疗指南与北京协和医院 MDS 阶梯治疗方案在中高危 MDS 治疗方面基本相同，但在低危和中危-1 的 MDS 患者中，协和阶梯方案较 NCCN 指南更积极，方案选择较多，尤其是在雄激素+小剂量维甲酸、CsA 治疗方案是低危 MDS 的主要治疗方案，有效率相对较高，治疗有效者生存期延长。反映出亚洲医生及早用药物干预治疗 MDS 的观点，也可能反映亚洲 MDS 患者具有与欧美患者不同的人种特点，其早期 MDS 以免疫损伤为主的发病机制。因而对于免疫调节和抑制免疫损伤药物反应较好。但是，真正得出有循证医学的结论，尚待今后国内开展大规模、随机对照，按 IPSS 分型的临床研究，我们期待早日开展国内多中心合作，进一步规范 MDS 治疗方案，制定出中国 MDS 患者治疗指南。
