三、热疗的临床应用
热疗在临床上一般被分为三种类型：全身热疗(WBH)，区域热疗(RHT)，局部热疗(包括浅表和间质)(LHT)。通过电磁技术，超声或者灌注方法加热。例如，纽约的肿瘤研究学会运用 Aquatherm 辐射加热装置进行无创性全身热疗，将机体温度加热至 41.8`C(30)。局部热疗多应用单微波或者超声，而深部加热常用深部区域热疗(31)。相对于正常组织，血流较丰富的肿瘤组织通过热对流形式优先获得热能量，因此奠定了热疗的基础。
四、热疗的临床研究
(一) 热疗与化疗
许多实验研究已经证实热疗是一种非常有效的治疗手段，它对化疗有肯定的增敏作用。选取 25 例中晚期非小细胞肺癌患者(Ⅲa 期 5 例，Ⅲb 期 10 例，Ⅳ期 10 例)，应用 MVP(MMC+VDS+DDP)方案联合热疗， 天为 1 个化疗周期，28共用 2 周期后评定疗效。在化疗的第 1 个周期内结合射频热疗，频率 40.86MHZ，容式加热，电板直径 200-300mm，治疗入射功率 500-1000W，反射功率控制在 3%内，治疗时间 60-70min，结果：CR 2 例(80%)，PR 15 例(60%)，总有效率(CR+PR)68%，中位缓解率 8 个月，初治的 17 例患者中有效率 76.5%(13/17)，复治者有效率 50.0%(4/8)。 Ⅲ期病例有效率为 86.7%(13/15)，显著高于Ⅳ期病例的40.0%(4/10)，表明综合治疗方案对局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者疗效较好，对既往化疗失败的患者也有较好的疗效[32]。国外曾有报导：用丝裂霉素-C+5-Fu 化疗联合热疗治疗胃癌和胰腺癌的患者，其中有 33 位胃癌患者(Ⅳ期 29 例)通过丝裂霉素-C+5-Fu 化疗联合热疗方案治疗后，CR 3 例，PR 10 例，66%的患者关于厌食、腹痛、腹水、胃肠道出血以及恶心呕吐等不良反应有所改善；其中 22 例胰腺癌患者(Ⅲ-Ⅳ期)，通过同样的综合治疗后，CR 3 例，PR 5 例。并且共有 2 例患者的无病生存期达 30 个月，4 例患者仍然处于肿瘤静止期[33]。德国的儿科肿瘤与血液研究院(GPOH)对 34 例(平均年龄为 11 岁)患有深部进展期软组织肉瘤和 Ewing 肿瘤的患者进行了多中心的临床研究，患者接受化疗联合深部区域热疗(外围电磁射频感应装置)(BSD 系统)，结果 25 例存在局部进展的患者中，有 12 例患者达到无病状态(NED)，其中的 7 例达到完全缓解。肿瘤控制时间达到 7-64 个月[34]。肝癌的治疗效果一直不是很好，引起人们广泛关注。有报导一位进展期肝癌的患者接受静脉注射二醇化盐酸多柔比星脂质体(PLD)联合肝脏超声波热疗，每个周期包括静注 PLD 60mg，接着进行两次 41-43 度的热疗，每次 45 分钟，48 小时后重复进行下个周期，2 周期后进行评估。结果 CT 显示肿瘤明显缩小，并且毒副反应不明显。此研究提示 PLD 联合热疗治疗肝癌是可行的，能够较好耐受，值得进一步研究[35]。恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤的严重并发症，可导致水电解质紊乱及呼吸循环功能衰竭而死亡。作者选取 64 例恶性胸腹水患者，将其分为 A，B 两组，A 组 34 例为单纯腔内化疗组，B 组 30 例为腔内化疗联合全身热疗组，研究腔内化疗联合全身热疗对恶性腔内积液的疗效及毒副作用。结果显示 A 组的有效率为 61.76%，B 组的有效率为 86.67%，但化疗药物所致的毒副作用两组间无统计学差异。说明全身热疗联合腔内化疗治疗恶性胸腹水在疗效增加的同时未增加化疗药物的毒副作用[45]。
(二) 热疗与放疗
对 13 例 NSCLC 伴有骨转移的患者实施热疗联合放疗(试验组)，其疗效与单纯放疗组进行比较，两组患者均给予 60～70 Gy 的放射剂量，试验组在放疗 40～60 min 后行热疗。在最初的反应里，试验组 10例有反应( 3 例完全缓解， 7 例部分缓解)，对照组 7 例有反应(1 例完全缓解， 6 例部分缓解)，2 年内局部未复发率分别是 76.11%和 16.19% ，2 年总体生存率分别为 44.14%和 15.14%[36]。(英国)医学研究理事会与加拿大 Princess Margaret 医院合作开展 5 个随机对照实验，研究热疗联合放疗的疗效。随机抽取 306例乳腺癌患者，分组进行单纯化疗及热疗联合化疗，结果发现复发的乳腺癌患者中，单纯化疗的完全缓解率位 41%，而热疗联合化疗组为 59%，复发患者的 2 年控制率增加 20-50%(p=0.007，有统计学意义)，但总体生存期在统计学上没有差别[37]。对 148 例复发的乳腺癌患者进行热疗的 III 期临床试验显示，肿瘤温度或热效应与肿瘤的完全缓解率在统计学上呈正相关，并且与无病生存期和治愈率有很大联系。温度越高，热效应越大，那么疾病的完全缓解率越高，无病生存期越长，局部复发时间越久，完全治愈率越高[38]。对头颈部肿瘤热疗联合放疗的疗效评估进行 III 期临床研究，选取 41 例头颈部肿瘤患者(淋巴结分期：N2/N3)，随机分为单纯放疗组和放疗联合热疗组，结果发现肿瘤完全消除率放疗组 vs 热放疗组为41%vs83%；局部复发缓解率 24%vs68%，5 年生存率 0%vs53%[39]。Duke 大学放射肿瘤学院进行骨肉瘤术前放疗联合热疗的研究，对 97 例恶性度高的骨肉瘤患者进行每周 2 次热疗，并同时予以放疗；其中 78例四肢肿瘤的患者，转移控制率很显著(94%达到 10 年局部控制)，63 例患者成功地进行保守手术[40]。
(三) 热疗与放化疗
Ohon[41]随机选取 36 位直肠癌患者(Dukes'A 期 11 例；Dukes'B 期 9 例；Dukes'C 期 16 例)进行术前化放热三联疗法，与对照组(单纯手术)比较，5 年生存率从 64%提高到 91%。并且显示侵犯肌肉层和/或淋巴结转移的患者，术前化放热三联疗法加上手术的效果要比单纯手术好很多。Dinges 等人在德国对热放疗进行 II 期临床研究，选取 18 位进展期宫颈癌患者进行放疗联合热疗，其中 13 位患者的肿瘤快速消除，4位患者部分消除。热疗联合化疗或放疗对宫颈癌的效果是肯定的。在荷兰，热放疗已经成为复发的宫颈癌的标准治疗[42]。Ueo H 选取 183 例可切除的食道癌患者进行研究，随机分组，其中 62 例(A 组)接受术前化放热三联疗法，121 例(B 组)接受术前化放疗。结果显示，尽管 A 组病理组织学反应有所增加(23 VS 12%)，但 A 组的 2 年生存率明显提高 26.9-50.4%。另外选取 114 例不能进行手术切除的食道癌患者进行研究，发现仅接受放化疗的患者的 2 年生存率为 1.2%，而进行热放化三联疗法的患者 2 年生存率为 15.5%[43]。Kitamura 对 119 例食道癌的研究发现手术前热化放三联疗法对食道高分化鳞状细胞癌有非常好的效果[44]。
五、结论及展望
热疗有望成为继手术、放疗、化疗、免疫治疗之后的一种有效治疗肿瘤的方法。热疗可诱导肿瘤细胞凋亡，坏死，改变其生长周期，从而达到治疗肿瘤的目的。热疗的作用机制可以包括以下几方面：热的直接细胞毒作用，改变肿瘤微环境，改变特定的细胞信号转导途径，诱导凋亡相关基因的表达，诱导与凋亡相关的蛋白等等。多个 II/III 期临床试验证实热疗联合化疗及/或放疗对多种恶性肿瘤均具有较好的治疗效果。目前的研究仍然局限，需要更多的随机临床试验资料来进一步探讨哪种类型的高危病人能够从包括热疗的多联治疗中受益。
参考文献（略）
