广州医学院附属肿瘤医院
王远东
王远东 教授
混沌学的发展
混沌理论介绍
一、 前言
目前肺癌的辅助和新辅助治疗、晚期肺癌一线方案、二线方案、甚至三线方案的选择，到分子靶向治疗，治疗手段和方法，似乎有了飞速的发展，但是治疗结果却给人总的感觉正像美国化疗之父Kennidy教授所说的，"肺癌治疗的进步像蜗牛一样缓慢"。尽管各类新的化疗药物还在不断研发和问世，但它们对肺癌的治疗已基本进入一个平顶期。分子靶向药物的出现以及根据各种癌症的不同基因表型而无意或有意设计的用药方案，却出现了很多值得我们重视的结果和现象，为此，以新的观点重新审视目前肿瘤治疗的方法，具有重要的意义。
二、 混沌理论简介
混沌现象广泛存在于自然界。混沌学(Scientific Chaos)与相对论、量子力学一起被誉为二十世纪人类的三大发现。事实上，混沌学、相对论与量子力学是上世纪三次重大的科学革命，成为正确的宇宙观和自然哲学的里程碑。正如美国著名科学家詹姆斯.格莱克所说的那样："混沌学排除了拉普拉斯决定论的可预测性的狂想"。
1892 年，法国数学家J. H. Poincare己经发现按照哈密顿方程进行时间演化的某些力学系统可能出现混沌运动。1963年麻省理工学院著名的气象学家洛伦兹(Lorenz)发现[1]：在一个特定的方程组中，小小差异就可引起相去甚远的最终结果，显示确定论的系统表现出随机行为。这一论点打破了拉普拉斯决定论的经典理论，这种新现象也是以前的科学家所无法解释的。后来洛伦兹又提出了"蝴蝶效应" 的理论，即一种对初始条件的极其敏感性依赖性。洛伦兹的发现和研究，开启了现在混沌理论研究的大门。上世纪70 年代是混沌理论基础研究高速发展的年代。1971 年法国物理学家D. Ruell 和荷兰数学家F.Takens引入"奇怪吸引子"概念。1975年，中国学者李天岩和美国数学家J. Yorke在《America Mathematics》杂志上发表了"周期三意味着混沌"的著名文章[2]，深刻揭示了从有序到混沌的演变过程，这也使"混沌"作为一个新的科?F嶂剬畕学学、电子学、信息科学、气象学、宇宙学、地质学、经济学、人脑科学，甚至在音乐、美术、体育等多个领域都得到了广泛的应用。
对于混沌严格的定义，目前科学上还没有确切的定义，但随着研究的深入，混沌的一系列特点和本质被揭示，对混沌完整的、具有实质性意义的确切定义将会产生。目前人们把混沌看成是一种无周期的有序。它包括如下特征：(1) 混沌具有内在的确定性，它虽然貌似噪声，但不同于噪声，系统是由完全确定的方程描述的，无需附加任何随机因数，但系统仍会表现出类似随机性的行为；(2) 混沌具有分形的性质；(3) 混沌具有标度不变性，是一种无周期的有序。在由分岔导致混沌的过程中，还遵从Feigenbaum常数系。(4) 混沌现象还具有对初始条件的敏感依赖性。只要初始条件稍有偏差或微小的扰动，则会使得系统的最终状态出现巨大的差异。因此混沌系统的长期演化行为是不可预测的。
三、 分子靶向药物治疗肿瘤现状
目前，癌症的分子靶向治疗显示出了"令人鼓舞"的前景。研究人员有充分的理由相信，癌症分子靶向治疗的最大好处就在于，针对性强，效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向之一。
癌症分子靶向治疗方法主要有靶向基因治疗、靶向病毒治疗。根据2004 年12 月的统计，共有900多个基因治疗方案进入临床，63.4%用于癌症的治疗，以腺病毒携带P53临床进展最为迅速，全球至少有5 个治疗方案进入 Ⅲ 期临床试验。二是抗体治疗，至今全球已报道的抗体有10 万多种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200 多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，美国食品与药物管理局至今已批准18 个抗体上市，其中8 个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。单克隆抗体之所以颇受青睐，是由于单克隆抗体具有无可比拟的技术优势：比传统生物药物产品开发过程更快捷，疾病治疗的靶点特异性高、副作用低、患者治疗依从性好，具有携带各种"武器"到达靶目标的能力(包括药物、放射性物质、毒素)及诱导针对疾病的免疫反应的能力。
目前分子靶向治疗基于阻断理论，该疗法通过阻断癌细胞的重要通路在细胞内部或外部起作用，因此对于非癌细胞具有微弱效应。虽然分子靶向治疗研究进行得"轰轰烈烈"，但是到目前为止，绝大多数分子靶向治疗的临床试验结果都远非科学家们所期待的那样令人满意。于是，目前正在研究的多靶点联合阻断成为了发展希望。通过临床试验发现，多靶点联合阻断取得了一些令人振奋的效果，但是依然有很多疑点，如由于对HER-2 表达的深入认识和相应药物赫赛汀(Herceptin)的使用，使约四分之一的顽固乳腺癌病人得到挽救和生命延长。又如由于对胃肠间质肉瘤(GIST)支配性基因C-Kit的认识和相应靶向药物伊马替尼的应用，使这一放化疗高度抗拒的肿瘤获得60%的缓解率和80%的临床受益率。这些都是肿瘤治疗中划时代的进步。但是，我们仍然有很多东西不甚了解。如同样是EGFR 阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib 和Tarceva 在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物(如GC和TCb)的疗效，国际上四个大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终。而同样是小分子化合物的ZD6474 与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。
又如同样是奎纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib 和Tarceva 在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的0709 ISEL 研究对1692 名病人的总结，未看到Gefinitib 与安慰剂组在中生存和一年生存率上的差别，而同时期的BR21研究却肯定了Tarceva 的疗效。因此，在分子靶向治疗中出现了一些奇怪的现象：单靶向治疗似乎和多靶向治疗效果相似；治疗后有明显的好转却似乎在某一时刻又会反复到治疗前的水平，很难取得理想的结果。这些现象似乎在暗示我们，应该以一种新的观点来认识肿瘤的治疗，才可能取得在将来的肿瘤治疗上取得突破。
四、 基于概率论的循证医学
循证医学是近年来广泛兴起的临床医学，其创始人之一的David Sackett教授将循证医学定义为"慎重、准确和明智地应用现有的最佳研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施"。其核心思想是在临床医疗实践中，对患者的医疗决策都应尽量以客观的科学研究结果为证据，循证医学在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，即根据科学客观的研究结果选择肿瘤的治疗方案，从而提高肿瘤治疗的有效率和治愈率。
很多文献、资料都在大张旗鼓介绍循证医学在肿瘤治疗中取得的进展，几乎各大医疗结构、研究部门也在广泛地研究，并将这一新的观点很快的应用到了临床并取得了一定的效果。但是，也有很多尴尬的事情出现：如"各个医院的医生也都有各自的治疗方法，但常常不知道甲、乙、丙三个医生谁的方法更好"；"国内几个大的肿瘤中心都在采取单病种集团军方式，外科医生、肿瘤内科医生、放疗科医生、影像学家、病理学家、实验研究人员齐集在一个科室，共同处理癌症患者，大大提高了治疗效率和效果"条件下，依然是"目前肺癌化疗的总体有效率不到50%，几乎每两个人就有一个人无效"，这还是指的有效率；"在这种情况下，制定临床诊疗方案所依赖的证据常常是差别较大，甚至是截然相反的。依赖不同的临床证据可造成对同一病人提出截然对立的治疗方案"等等。
实际上，从循证医学的出发点和操作看，出现上述尴尬情况是很容易理解的：在制定临床诊疗方案时候，概率论是其主导思想。循证医学的关键在于"寻求及采纳当前最佳的医疗方法来治疗患者"，什么是"最佳的医疗方法"呢？临床医学是以经验为基础的医疗模式，诊断、治疗、检查以及预防疾病一般都要依靠医生本身的经验。但每个医生的医疗方法是有差异的，难以确定哪一种医疗方法为最佳。单凭本身治愈少数病例所累积的经验是否为最佳的医疗方法？回答当然是否定的。这样做的医疗效果可能出于偶合，所获结论也可能欠缺客观，不能正确的指导临床。而循证医学则以强有力的证据为基础，遵循科学依据和有逻辑性的临床医学，同时经过科学研究得出最后的结论。简单的讲也就是通过大规模的前瞻性、随机的比较各种治疗方法的疗效，以客观的数据来说明今后治疗选择的优缺点。由此看见，循证医学是建立在概率论的基础上，因此，是一种缺乏对病源本质认识而不得已采用的措施。表面看起来一样的肿瘤症状，采用相似的治疗组合，可能却得到完全相左的结果。这是概率论必然的结果。概率论追求的众多的数据下的出现更高概率的可能性，而对于相左的结果就只能用概率解释了。目前肿瘤治疗中出现停滞不前的现象似乎在暗示：应该重新审视肿瘤发展的本质，才能在更高的角度来指导肿瘤治疗方法的研究和开展。
