台大医院肿瘤医学部、内科部、医学研究部、卓越临床试验中心
许 骏 沉盈君 郑安理
许骏 教授
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许骏教授在台下听讲
摘要 过去药物治疗对于肝细胞癌患者的疗效相当有限，主要是由于肝细胞癌本身的抗药性以及大部分病患因为肝硬化所导致的肝功能异常。然而近年来分子靶向治疗的进展却给肝细胞癌患者带来新的希望。Sorafenib 是一个多重酪氨酸激酶抑制剂，在最近发表的一个第III期、以安慰剂为对照组的随机临床试验中，证实对于无法手术或其他局部治疗的肝细胞癌病患，可以有效延长其整体存活时间以及延缓疾病恶化。其他对于肝细胞癌发生有关的细胞讯息传导路径， 例如Raf/MAPK/ERK、EGFR、以及控制肿瘤血管新生的讯息传导机转，均可望成为未来发展肝细胞癌分子靶向治疗的方向。本文将整理目前肝细胞癌分子靶向治疗的发展现况，并且讨论此一重要领域未来的展望。
关键字 肝细胞癌、分子靶向治疗
肝细胞癌的发生率在全世界排名第五， 而且近年来其发生率还在持续上升中[1]。肝细胞癌的主要致病因子包括慢性B型肝炎及慢性C型肝炎感染、黄曲毒素(aflatoxin)对食物的污染、以及饮酒造成的肝脏疾病[2]。在B 型肝炎疫苗大规模实施接种之后，慢性B 型肝炎引起之肝细胞癌发生率已经开始有下降的趋势[3, 4]，然而慢性C型肝炎引起的肝细胞癌发生率在未来数十年间仍将持续升高[5, 6]。大部分的肝细胞癌患者在初诊断时肿瘤均已经相当严重，而且因为本身肝硬化的关系，往往伴随不同程度的肝功能异常[7,8]。这些问题造成根治性手术治疗以及其他局部治疗[包括经皮酒精注射、射频烧灼术(radiofrequencyablation)、以及经动脉血管栓塞治疗]的困难。大约只有百分之二十至三十的肝细胞癌病患可以接受根治性手术治疗。因此，药物治疗的发展对于肝细胞癌患者的治疗是非常重要的一环。
传统的化学治疗药物，例如doxorubicin，在肝细胞癌的疗效十分有限，单一药物治疗肝细胞癌的客观反应率(objective response rate)只有百分之十左右，而且必须慎选身体状况稳定及肝功能较佳的患者以减低可能发生严重副作用的机会[9, 10]。肝硬化所造成的脾脏肿大以及其伴随的血球降低是导致肝细胞癌病患对化学治疗耐受性不佳的重要原因。此外，肝硬化也可能造成肝脏药物代谢酶活性的改变，而肝硬化病患常见的水肿也会导致药物动力学的改变。因此，针对肝细胞癌患者发展新的抗癌药物治疗，必须特别注重药物的安全性以及病患的耐受程度。
分子靶向治疗(molecular targeting therapy)是针对癌细胞或是癌症组织之微环境(micro-environment)特殊的分子异常所发展出来的药物，其发展可说是近年来癌症治疗学最重要的进展之一[11]。与传统化学治疗相比，分子靶向治疗至少在以下三方面展现明显的进步：首先，传统化疗药物的发展多是先由大规模的筛选天然药物或是化合物中具有抗癌活性的化合物开始，而分子靶向治疗药物则是针对可能具有抗癌作用的分子机转而研发，因此效率进步许多；其次，分子靶向治疗药物的研发过程中特别重视其作用机转与抗癌疗效之间的相关性以及各项生物指标的研究；第三，由于分子靶向治疗药物对癌细胞较具专一性，因此一般而言其副作用均较化疗药物为低。
目前分子靶向治疗药物的发展，大多集中于与细胞生长、细胞活动力、以及细胞凋亡调控机转相关的讯息传导路径。这些讯息传导路径的活性多是透过一些酪氨酸激酶(tyrosine kinases)的活化来调控[12, 13]。近年来对于多种癌症，包括慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia)、非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer)、乳癌、结肠癌、以及胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor)等，已经有多种酪氨酸激酶抑制剂被发展出来并证实其疗效[14-18]。举例而言，慢性髓性白血病的致病机转来自第9与第22 对染色体转位(t(9；22)(q34；q11))所造成的Abl酪氨酸激酶异常活化，而针对Abl酪氨酸激酶所研发出的抑制剂imatinibmesylate (Glivec)，已经在慢性髓性白血病患证实可以有效延长存活时间以及延缓疾病恶化时间，而且副作用明显较传统化学治疗为轻[19]。除了针对癌细胞本身的分子异常发展新药之外，针对肿瘤血管异常新生现象所开发的分子靶向治疗药物是另一个具有发展潜力的方向。抑制肿瘤血管新生的分子靶向治疗药物已经证实对于转移性肾脏癌及结肠癌具有显著的疗效[20-23]。
近年来对于肝细胞癌致病机转的研究进展，为肝细胞癌发展分子靶向治疗提供了新的机会[24-26]。已经有数种分子靶向治疗药物，例如Raf/mitogene-activated protein kinase (MAPK)/extracellularsignal-regulated kinase (ERK) 讯息传导路径抑制剂、血管新生抑制剂、以及人体上皮细胞生长因子接受器(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂，在临床试验中证实对于部分严重肝细胞癌病患具有疾病控制的效果。其他与肝细胞癌发生相关的讯息传导路径，例如phosphoinositide 3-kinase(PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) 路径以及nuclear factor-kappa B (NF-κB) 路径，也有相关的药物在发展中。本文首先将目前分子靶向治疗药物在肝细胞癌临床试验的发展现况做一整理(表1，表2)，并深入讨论分子靶向治疗药物在肝细胞癌未来发展的潜力以及可能面对的挑战。
一、 针对 Raf/MAPK/ERK 讯息传导路径的分子靶向治疗
而且此一异常活化现象与肿瘤分期有显著相关性[27, 28]。造成肝癌细胞中这种异常活化现象的原因很多，包括细胞本身具有的一种特定的 Raf 激酶抑制蛋 白Sorafenib 对于肝细胞癌也有类似的抑制肿瘤疗效(表1)。在一个针对肝细胞癌病患进行的第二期临床试验中，以每天两次口服400 毫克sorafenib 治疗，在137 位可评估疗效的患者中，得到的肿瘤缓解率为2.2%。根据此一试验定义的疾病控制率(包括部分缓解以及疾病稳定至少16 星期以上)则为35.8% [35]。Sorafenib 的主要严重(第三至第四级)副作用包括疲倦(9.5%)、腹泻(8.0%)、以及手脚皮肤反应(包括水泡、疼痛及脱皮)(5.1%)等。在肝细胞癌病患中所见到的这些副作用与先前在肾细胞癌病患中所见均类似。已经有两个第三期、随机双盲、并以安慰剂为对照组的临床试验针对无法手术及不适合其他局部治疗的肝细胞癌患者验证sorafenib 对肝细胞癌患者的疗效。这两个试验分别在欧美国家以及亚洲进行。在欧美国家进行的试验，总共有602 位病患接受随机分配(299 接受sorafenib 治疗，303 位接受安慰剂)。根据此一临床试验事先计划的期中分析之结果显示(此时接受sorafenib治疗的病患已有143位死亡，接受安慰剂的病患则有178位死亡)，sorafenib治疗可以显著延长肝细胞癌病患的整体存活时间[36] (表1)。接受sorafenib治疗的病患其整体存活时间中位数为10.7个月，接受安慰剂的病患则为7.9个月【风险比率(hazard ratio) 为0.69，95%信赖区间为0.55 - 0.87，p = 0.0006】。接受sorafenib治疗的病患其无疾病恶化时间也较为延缓(中位数为5.5个月，使用安慰剂的病患为2.8个月，p = 0.000007)。 根据该试验所规定的疾病稳定率(指完全或部分肿瘤缓解加上疾病稳定超过两个疗程)接受sorafenib 治疗的患者也较接受安慰剂的患者高(分别为43 %及32%)。在亚洲进行的临床试验目前已经完成收案，预计2008年上半可以得到初步试验结果。
二、 抑制肿瘤血管新生知分子靶向治疗
典型的肝细胞癌都具有明显的血管异常增生现象。在肝癌细胞以及其周边的间质细胞中，常有多种促进血管新生的因子表现过度增加的情形，例如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[37-41]，碱性纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)[42, 43]，血小板相关生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)[44]，血管生成蛋白(angiopoietin)[45, 46]，以及间质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase [47, 48]等。这些因子的过度表现常与肿瘤细胞的恶性度、门静脉栓塞的程度、以及肿瘤包膜侵犯的程度有相关性[49-53]。在另一方面，肝癌病患血清中或是肝癌组织中endostatin(一种血管新生抑制蛋白)的表现程度，与肿瘤血管新生的程度成反比[54]。因此，血管异常新生现象在肝细胞癌的发生及恶化应该扮演重要的角色，也应该是分子靶向治疗药物研发的重要领域。血管新生抑制剂在肝细胞癌的临床试验结果整理于表1。
(一) Thalidomide
早在1990 年代就有研究指出thalidomide 具有抑制血管新生的效果，因此有多项临床试验探讨thalidomide对于不同癌症的可能疗效[55, 56]。最早发现thalidomide可能有疗效的是针对化学治疗无效的多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。病患在使用thalidomide肿瘤得到控制时，可以见到骨髓中微小血管密度(microvessel density)随之降低，显示thalidomide 对于多发性骨髓瘤的疗效可能与其抑制血管新生的作用有关[57]。除此之外，thalidomide对于其他具有血管异常新生现象的癌症，例如高恶性度的星状细胞瘤[58] 及与人类免疫不全病毒感染有关的卡波西氏肉瘤(human immunodeficiency virus-associated Kaposi'ssarcoma)[59]也可能具有抗癌疗效。
已经有数个临床试验探讨thalidomide 对于无法手术切除或是进行其他局部治疗的肝细胞癌病患的疗效[60-63]。 在这些试验中，thalidomide的客观反应率大约均在 5% 左右，另外有10% 至30%的病患在接受thalidomide 治疗后疾病可以维持稳定两个月以上。进一步的研究指出对thalidomide有疗效的病患，可使用功率多谱勒超音波(power Doppler sonography)发现肿瘤血管增生减少的现象[64]，而使用动态对比加强磁振摄影(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging)也可发现肿瘤血液灌流降低[65]。 这些研究结果显示thalidomide在肝细胞癌的治疗效果至少部分是来自于其抑制血管新生的效果。Thalidomide 较常见的副作用包括嗜睡、便秘、晕眩、皮肤疹等，大部分副作用都很容易控制。在欧美多发性骨髓瘤病患的研究中，使用thalidomide 的病患产生静脉血栓的危险性会增加，这可能与病患血中抗凝血C 蛋白缺乏有关[66]。在肝细胞癌病患的研究中极少有关静脉血栓发生的报告，这可能是因为大部分这些研究都在华人族群中进行，而华人族群中凝血C蛋白缺乏的机率相当地低所致[67]。
