结肠癌的辅助化疗：共识与争议
第三军医大学西南医院肿瘤科 梁后杰 李建军
梁后杰教授
PPT之一
PPT之二
结肠癌是严重危及人类健康的常见恶性肿瘤之一。根据国内部分地区的统计资料，我国结肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。手术切除是结肠癌主要的治疗手段，术后5年生存率大约在70%，有40%~50%患者出现术后复发或转移，其中绝大多数患者失去再治愈的机会。因此，寻找有效的术后辅助治疗手段以杀灭微小的肿瘤转移灶，从而提高术后无病生存率和延长总生存期，成为肿瘤学家共同关注的焦点。
结直肠癌辅助化疗从20 世纪50 年代应用噻替哌(Thiotepa)开始，早期的临床试验比较了术后辅助化疗(化疗药物主要包括Thiotepa、5-FU、FUDR、Me-CCNU 等)与单纯手术切除对患者生存率的影响，统计结果显示并无明显差异。直到1988 年，Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助治疗有效的Meta分析，该分析总病例数达6800 例，比较了结直肠癌辅助化疗与单纯手术的效果，结果表明以5-FU 为基础的辅助化疗可使5年生存率提高2.3%~5.7%，虽无统计学差异，但5 年生存率提高5%，可导致中位生存期延长10个月。同年，NSABP C-01临床试验结果显示，对Dukes′B期和Dukes′C期结肠癌术后进行辅助化疗(MOF方案，379 例)与单纯手术(394 例)相比较，可改善5 年生存率(67%vs.60%，P＝0.07)，此研究结果与80年代后期多项协作研究结果相符合。至此肿瘤学家达成共识，认为以5-FU为基础的辅助化疗可望提高结直肠癌的手术治疗效果，并强烈推荐开展更大规模的临床试验，而且应该针对复发危险性高的患者进行联合化疗。后来，多中心随机对照试验相继证实5-FU/左旋咪唑(Levamisole，Lev)和5-FU/醛氢叶酸(Leucovorin，LV)作为结肠癌术后辅助化疗方案，确实能提高无病生存率和总生存率。随着新药奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他滨(Capecitabine，商品名Xeloda)等的上市，结肠癌的辅助化疗又登上了一个新台阶。
一、 以5-FU为基础的辅助化疗
自从认识到5-FU化疗可提高结肠癌手术治疗效果以来，随即开展了一系列大规模的随机对照临床研究。早期研究结果证实，与单独手术相比，术后给予5-FU/ Lev辅助化疗能明显提高结肠癌患者无病生存率，因此NIH 于1990 年将5-FU/ Lev辅助化疗作为Ⅲ期结肠癌术后的标准治疗。1994年IMPACT的研究确定结肠癌术后应用5-FU/ LV优于单独手术。接下来开展了5-FU/ LV与单独5-FU比较的临床研究，证实5-FU/ LV可明显提高疗效。之后对5-FU/ LV与5-FU/ Lev的疗效进行比较，并对5-FU/ LV的用法、时间和剂量等方面进行了深入研究。
(一) 5-FU/ Lev
NCCTG 和Mayo医院比较了单纯手术、手术加5-FU/ Lev治疗Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌的效果，联合用药使无病生存率明显提高，Ⅲ期患者5 年生存率明显高于单纯手术组(62%vs.55%，P<0.05)。INT 0035 临床试验也证实Ⅲ期结肠癌术后加用5-FU/Lev 较单纯手术组复发率降低40%(P<0.0001)，死亡率降低33%(P=0.0007)，同时患者具有良好的耐受性。该研究中Ⅱ期病例数较少，统计结果无显著性差异。1999年荷兰NACCP报告5-FU/ Lev可使Ⅲ期结肠癌患者5 年无瘤生存率提高20%，Ⅱ期患者生存率的提高同样具有统计学意义。但2003 年意大利的一项研究表明，Ⅲ期结肠癌术后采用5-FU/ Lev化疗方案与单独使用5-FU 相比较，并不能明显提高3 年无病生存率和总生存期，而毒性反应反而增加(主要是白细胞减少和肝脏毒性)。因此，Lev应用于结肠癌辅助化疗的合理性受到了质疑。
(二) 5-FU/ LV
LV 应用于5-FU 化疗中似乎更为合理，LV 通过稳定5-FdUMP(5-Fu 的活化代谢产物)、胸苷酸合成酶(TS)和甲撑四氢叶酸形成的三重复合物这种生化调节机制，延长对胸苷酸合成酶的抑制，使5-FU的细胞毒作用增强。IMPACT试验10 年随访结果显示5-FU/ LV使Ⅲ期结肠癌患者死亡率降低30%(P=0.003)；NSABP C-03试验证实与1 年的MOF相比，1 年的5-FU/ LV可使死亡率降低32%，而NSABP C-01试验已证实MOF方案可提高Ⅲ期结肠癌术后的5 年生存率，因此结肠癌辅助化疗主张采用5-FU/ LV方案。2004 年Gill发表的一个集合分析(pooled analysis)结果也表明，以5-FU为基础的辅助化疗(包括5-FU/ LV、5-FU/ Lev)确实能提高Ⅲ期结肠癌术后的5 年无病生存率(58%vs.42%，P<0.01)和总生存期(61%vs.51%，P<0.01)，并且能改善Ⅱ期结肠癌的5 年无病生存率(76%vs.72%，P=0.049)。
1990 年曾将5-FU/ Lev化疗1年作为高危Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。O’Connell等的临床试验结果显示，6 个月Mayo方案(5-FU/ 低剂量LV)与12 个月的标准5-FU/ Lev 方案疗效相似，而6个月的5-FU/ Lev疗效较差，不推荐临床使用。NSABP C-04研究比较了12个月每周一次5-FU/ LV(高剂量)或同样5-FU/ LV+Lev和5-FU/ Lev在结肠癌辅助化疗中的作用，结论是疗效相当。德国AGO 研究结果显示，1 年的5-FU/ LV与1 年的5-FU/ Lev比较，疾病进展时间明显延长(58 月vs.49月，P=0.037)，4 年总生存率明显提高(72.8%vs.65.3%，P=0.0089)。INT 0089 试验病例总数达到3794 例，随机比较12个月的5-FU/ Lev、8 个月的5-FU/ LV(高剂量，每周1 次)、6 个疗程的Mayo(低剂量LV)和6 个疗程的Mayo加Lev，最终报告结果显示，经过10 年随访，可评价病例3561例，各组的DFS和OS均无明显差异，而在不良反应方面，高剂量LV组不良反应轻微，低剂量LV组或Lev组4~5级毒副反应发生率较高，而Lev 和低剂量LV 组不良反应发生率最高，其结论支持结肠癌术后采用高剂量LV。而在QUASAR 研究报告中，分别比较了高或低剂量LV以及Lev在5-FU辅助化疗中的作用，疗程均为6 月，结果显示在3 年DFS和OS方面，高剂量LV组与低剂量组相当，Lev组与安慰剂组相当，而在不良反应方面，低剂量LV组发生率较低。
(三) 持续静脉注射5-FU
由于5-FU半衰期仅10~20分钟，是典型的时间依赖性药物，采取持续静脉注射(continuous infusion，CI)的方法可能明显地增加药物与癌细胞接触时间，从而提高疗效并减少血液学毒性，因此认为持续静脉注射优于快速静脉推注(IV Bolus)和短时间静脉滴注。美国Mayo方案一度作为Ⅲ期结肠癌术后的标准治疗，但是毒性显著。比较持续静脉注射与快速静脉注射疗效优劣的大宗临床研究主要有4 个(分别是法国的GERCOR和NCCTG、INT 0153、英国的SAFFA)，其结论均是二者的疗效相当，持续静脉注射给药方案的不良反应发生率较低，但可能出现严重不良事件(如手-足综合征、神经毒性、死亡)。综上所述，对于以5-FU为基础的Ⅲ期结肠癌的辅助化疗，目前一致认为：(1) 5-FU/ LV优于5-FU/ LEV方案；(2) 采取5-FU/ LV方案时，高剂量LV 与低剂量LV疗效相当；(3) Mayo Clinic方案(每月方案)与Roswell-Park方案(每周方案)在结肠癌辅助化疗中的疗效相似；(4) 5-FU/ LV治疗6 个月与12 个月效果相当；(5) 5-FU持续静脉注射与快速静脉注射疗效相似，前者副反应较少，但更严重；(6) 5-FU联合LV 再加上Lev并不能提高临床活性。
二、 口服氟嘧啶类药物
口服氟嘧啶类药物主要有UFT(也称carmofur)和卡培他滨(商品名Xeloda，希罗达)。日本Sakamoto等对3 项试验共5233例结肠癌患者术后口服UFT的随机研究作Meta 分析，结果发现5年的无病生存率和总生存期均比单纯手术治疗的对照组为优(危险比分别为0.85 和0.89，P=0.001和0.04)。在NSABP C-06研究中，1608例Ⅱ期(47%)或Ⅲ期(53%)结肠癌患者术后随机接受UFT+LV (UFT 300 mg/m2/d，LV 90 mg/d，d1~d28，5 周为1 疗程)共5 个疗程，结果与Roswell-Park 方案组(3 个疗程)相比较，两组的5 年DFS(74.5%vs.76.4%，P=0.62)和OS(78.7%vs.78.7%，P=0.88)无显著性差异，毒性反应相似，故认为口服UFT+LV可取得和静脉5-FU/ LV相似的疗效。
X-ACT 试验共有1987 例可完全切除的Ⅲ期结肠癌患者进入研究，患者被随机分入研究组(希罗达2500mg/m2，服用14 天，休息1 周，21 天为1 周期，共8 个周期)或对照组(Mayo C1inic方案，共6个周期)，结果显示，研究组和对照组的3 年DFS 分别为64.2%和60.6%(P=0.05)；3 年无复发生存(RFS)分别为65.5%和61.9%(P=0.04)，可降低14%的复发风险；3 年OS分别为81.3%和77.6%(P=0.07)，可降低16%的死亡危险。希罗达在DFS 方面有优于5-FU/ LV的趋势，在OS 上亦有此趋势，而在RFS 上希罗达显著优于5-FU/ LV。安全性方面发现除了手足综合征之外，其他不良反应希罗达组都明显低于5-FU/ LV组。因此可以认为，希罗达在结肠癌辅助化疗中的作用至少与Mayo Clinic方案相当。
