复旦大学肿瘤医院
蒋国樑
蒋国樑教授
原发性肝癌(以下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一，尤其在华东和广西更为高发，以上海为例，根据上海市最新的肿瘤发病率调查：2003 年肝癌的发生率男性为 37.05/10 万，女性为 14.0/10 万，分别居男性和女性肿瘤发生率的第 3 位和第 6 位，是严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。
肝癌的治疗首选手术切除，手术疗效较好，特别是对早期的小肝癌，然而在出现症状而就医的病人中，大部分已到了中晚期。以上海为例，仅 20%－25%的肝癌病人有手术的可能性。在非手术治疗的方法中，疗效都不够理想。
放疗是恶性肿瘤治疗的三大手段之一，但是应用在肝癌上的治疗上却不多。近十年来发展的放疗的最 新 技 术 -- 三 维 适 形 放 疗 (3-dimensional conformal radiation therapy ， 3DCRT) 和 调 强 放 疗(intensity-modulated radiation therapy， IMRT)。因此我们试用 3DCRT 来治疗肝癌，本文小结了我医院近年来在这方面的工作。
一、3DCRT 技术的建立
(一) 肝癌的靶区定位
肝癌在平扫 CT 的边界并不很清楚，因此在确定大体肿瘤靶区(GTV)时，综合了增强 CT，MRI 和碘油沉积的图像，并采用 CT 和 MRI 图像融合的技术来确定 GTV。从 CTV 扩大到 PTV 需要外加的距离，是根据摆位的误差来确定。我们作了以下的研究。方法：在使用主动呼吸控制装置(active breathing control，ABC)的控制下，让病人在设定的深吸气末时相屏气，用直线加速器的 MV 级 X 线电子射野影像仪(EPID)拍摄验证片(EPI)，以放疗计划生成的数字重建图像(DRR)做为参考图像，比较 EPI 和 DRR，测量病人的摆位误差。结果：测量了 28 个肝癌放疗病例，共拍摄 EPI 121 张。获得的摆位误差。我们建议从 CTV 到PTV 的外放边界是：头脚方向 6.0 mm；前后方向 5.7 mm；左右方向 5.0 mm。
(二) 放疗计划设计的基本原则放射计划设计的原则
以共面放射野为主，或加非共面野，共设置 2～6 个放射野。设计的原则是：射野通过肝脏的路径要短，并尽可能保护一部分正常肝脏不受任何放射剂量或较低剂量的照射。如果达不到正常器官，特别是肝脏剂量在安全范围内的情况下，宁可牺牲肿瘤靶区覆盖的完整性和剂量分布的均匀度，也要保证正常肝脏剂量在可接受的安全范围内。上述保护正常肝的原则是基于我们已完成的大鼠肝脏放疗后肝脏增殖的基础研究。结果表明：肝脏的放射损伤在放疗后 2 月时最显著，表现为血清转氨酶水平明显上升。未被照射的左半部分正常肝脏被右半肝放射损伤的刺激而发生增殖。表现为：肝细胞的核分裂相明显增加，增殖细胞核抗原(PCNA)染色强阳性的细胞数目增多，血清肝细胞生长因子(HGF)水平增高。该研究证实：正常肝脏在放射性损伤的刺激下，有强大的增殖能力，有可能代偿肝功能。
(三) 3DCRT 和 IMRT 剂量学的比较
收集了 18 例病人的定位 CT 资料。为每一个病人做 3 套计划，分别为 1 个 3DCRT 和 2 个 IMRT(IMRT3d和 IMRTin)。3DCRT 是在正常器官剂量限制满足的情况下，能够给与肿瘤最大剂量的计划。IMRT3d 复制了 3DCRT 放射野入射的机架角角度，但是以调强的方式给予剂量，照射与 3DCRT 相同的肿瘤剂量。IMRTin 是个体化的调强计划，射野数和方向的选择是使肿瘤剂量最大，而正常器官的受量在剂量限制范围内。对 PTV 和正常器官的剂量学参数进行了评估和比较。结论：在给予相同的肿瘤剂量时，IMRT 比3DCRT 照射减少了正常肝脏 MDTNL，降低了正常肝脏 RILD 的发生概率，减少了或至少不增加其他正常关键脏器的损伤。IMRT 在满足正常组织剂量限制的情况下，具备增加肝癌肿瘤剂量的潜能。因此 IMRT有可能用于下述病人：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时，或病人的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时。
最优放疗计划的确立：通过多个放疗计划的比较，获得的结论是：最佳放疗计划的设计应该依据不同肝脏部位的肝癌，采用不同的设野方式。
(四) 放疗中呼吸控制技术的应用
1.已应用在 28 例肝癌的放疗中。ABC 技术的可行性：28 例病人配合良好，均能全程耐受屏气，没有因为不能耐受屏气而中断放疗者。在平静呼吸状态下，病人横膈在头脚方向上运动幅度平均为 1.5cm(1.0 cm-2.2cm)。在透视下测量得到一次屏气过程中肝脏上下移动幅度平均为 1.3 mm(0.0 mm-2.9mm)。使用 ABC 放疗时，肝脏位置在一次放疗中(intrafraction)和分次放疗间(interfraction)的重复性(标准差)如下：在头脚方向上的分别为 1.6 mm 和 6.7 mm；在前后方向上分别为 0.9 mm 和 4.4 mm；在左右方向上分别为 0.7 mm 和 5.4 mm。ABC 放疗的随机误差和系统误差在头脚、前后和左右方向分别为 4.7mm 和 1.2mm、3.5mm 和 1.6mm 以及 2.7mm 和 1.8mm。28 例病人 3DCRT 放射野的中位数为 3 个(2-5)。分割照射剂量是2Gy/次，中位照射剂量是 47Gy(32-58)。ABC 下深吸气后的中位屏气时间为 38 秒(30-45)。28 例病人共接受了 2058 个野次照射。病人只需屏气一次就能完成一个野照射：1552 个野次；病人需吸气屏气 2 次才能完成一个野的照射：506 个野次。ABC 放疗所需的时间平均为 6.5 分钟(5-14)，从体位验证到放疗结束中位时间为 10 分钟。
2.ABC 和自由呼吸(FB)状态放疗肝癌时的剂量学比较：ABC 技术用于肝癌放疗是可行的。没有显著增加放疗时间，摆位精确性和重复性好。分次放疗间的重复性要差于一次放疗中的。安全的减少计划靶区的外扩需要结合影像引导的放疗并且要考虑肝脏位置的重复性。ABC 技术能减少正常肝脏的照射体积，降低平均剂量，减少了放射性肝病的发生概率。
二、肝癌 3DCRT 放疗的临床应用
近年来发表的肝癌放疗文献见附表，资料表明，使用放疗后肝癌的疗效有了显著的改善，不能手术的局部晚期肝癌：放疗后 3 年生存率 15-33%。
三、放射性肝损伤(RILD)及其预测和肝的放射耐受剂量
(一)RILD 发生的危险因子。
1999 年至 2003 年用 3DCRT 大分割放疗的 128 例肝癌中，出现 RILD 19 例，发生率为 14.8%(19/128)。结果：单因素分析表明： 分期、TGTV、门脉癌栓和肝硬化分级与 RILD 的发生有关(P=0.024、0.002、0.001和 0.000)，急性肝脏反应与 RILD 的发生显著相关(P=0.000)。在多因素分析中，只有肝硬化分级是独立的影响 RILD 发生的因子(P=0.000，相对危险度为 14.7)。结论：RILD 发生的关键因素是：肝癌病人原有肝硬化的严重程度，Child-Pugh B 级病人耐受放疗极差，提示这类病人不适合放疗。其他的不利因素包括：局部肿瘤大，门静脉内有癌栓形成，在放疗期间发生急性肝功能损害。
(二) 正常肝的放射耐受性剂量
在上述 128 肝癌 3DCRT 大分割放疗病人中，有 109 例有完整的三维放疗剂量学资料。本研究就是基于这 109 例病人，其中肝功能 Child-Pugh A 级 93 例，B 级 16 例。肿瘤剂量 54Gy(38 - 68)，每次分割剂量 4.6Gy(4 - 6)，每周 3 次，隔日一次照射。肝脏耐受剂量的确定应用 Logistic 模型和 ROC(Receiver OperatingCharacteristic)曲线进行估计[3、14]。结果：对 Child-Pugh A 的病人，肝的放射性耐受剂量是：①正常肝的MDTNL 为 23Gy，用这个剂量预测 RILD 的敏感性为 87.5%，特异性 70.6%，阳性预测值 21.9%，阴性预测值 98.4%，假阴性率 12.5%，假阳性率 29.4%，预测总的准确度 72%；②安全的剂量体积直方图(DVH)：小于以下值的 DVH 是安全的：V5：86%；V10：68%；V15：59%；V20：49%；V25：35%；V30：28%；V35：25%；V40：20%(表 4，图 6)；③受照正常肝的体积越大，放射耐受剂量越低，可用以下方式估算：能耐受的 MDTNL(Gy)＝-1.666＋0.023×NLV(cm3)(正常肝的体积)。 Child-Pugh B 病人，对能耐受的 MDTNL可能为 6Gy。结论：我国伴有肝硬化肝癌病人肝脏的放射耐受性明显差于国外没有肝硬化的。
(三) 正常肝脏发生 RILD 的预测
在放疗领域常用 Lyman 的 NTCP 模型(normal tissue complication probability)。文献中对预测某种并发症的预测也用人工神经网络模型(artificial neural network，ANN)。我们尝试用上述两种模型对 RILD 进行预测。方法： 109 例肝癌病人的资料，用进行了 Lyman NTCP 数学模型回归。 例中有 93 例为 Child-Pugh109A 病人，93 例中，发生 RILD8 例，发生率为 8.6%。另有 16 例 Child-Pugh B 病人，发生 RILD 9 例，发生率 56%。结果：用 Lyman 模型获得了对我国肝癌病人预测 RILD 发生可能性的 Lyman 模型，公式的参数为：Child-Pugh A 病人：n=1.1，m=0.28，TD50=40.5Gy；Child-Pugh B 病人的参数为：n=0.70，m=0.43，TD50=23.0Gy。比较密息根大学 Lyman 模型的参数，我们获得的参数和他们有较大差别，特别是对Child-Pugh B 病人，TD50 有非常大的差别，整条曲线被移向密息根大学曲线的左侧，提示肝脏的放射耐受性显著降低。
用人工神经网络模式预测我国肝癌病人在 3DCRT 放疗时发生 RILD 发生几率，对 Child-Pugh A 病人有较大的价值，预测的敏感性 75.0%～87.5%，特异性 80%～88.2%，阳性预测值：26.1%～41.2%，阴性预测值：97.1%～98.7%，总的正确率 79.6%～88.2%。
