天津医科大学总医院呼吸科（300052）陈宝元
北京大学人民医院呼吸科 何权瀛
低氧的主要因素包括程度、时间和频率，以往低氧研究多注重于程度和时间，低氧的频率对机体的影响和机制尚未引起重视。间歇低氧（intermittent hypoxia ，IH），确切地说睡眠呼吸暂停模式间歇低氧是认识和研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）以来发现的一种特殊低氧模式。这种模式是一种高频率的低氧，与我们以往研究的低氧模式有很大区别。其区别不仅是形式上不同，重要的在于对人体影响、损害程度及损害机制不同。
一、间歇低氧的概念和特点
间歇低氧是对持续低氧而言，广义说来任何低氧与正常氧的交替出现都可被称为间歇低氧。通常分为持续数分钟或数小时的急性间歇低氧（acute intermittent hypoxia，AIH）和持续数天或数周，乃至数年的慢性间歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH），睡眠呼吸暂停模式的低氧属于典型的慢性间歇低氧。这种低氧模式特点是正常氧和低氧交替出现，不管低氧程度多么严重，低氧解除后都会恢复到正常氧水平。低氧发生频率很高，一般在每小时5～100 次之间，平均每2～5 分钟就发生一次。低氧程度严重、血氧变化幅度大，最低血氧饱和度可至20%或更低，正常氧与低氧间动脉血氧饱和度之差可达30%～70%。这些IH 的特点是睡眠呼吸暂停综合征所特有，而任何其他低氧性疾病所不能达到和不具备的。人体对任何低氧条件都会发生损害和适应两个过程，比较而言IH 比持续低氧难以适应，比持续低氧损害更为严重。
二、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的系统损害
流行病学和临床研究都反复证实OSAS 是一种累积多系统和造成多器官损害的常见睡眠呼吸疾病，是高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中等多种疾病的独立危险因素。这些合并症均为致死和致残率很高的疾病，对人类健康和生命构成严重威胁。调查证实未经治疗的OSAS 患者5 年病死率达11%～13%，呼吸暂停与低通气指数（AHI）高于20 者8 年病死率达37%，全球每天约有3000 人的死亡与OSAS 有关。越来越多的证据显示OSAS 对机体损害远不止心脑血管系统，还包括呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、内分泌系统、肌肉系统等全身多个系统和部位，理论上讲人体内凡是与氧代谢相关的部位都会被波及和影响。OSAS 的主要病理损伤因素包括睡眠结构紊乱、胸腔压力异常改变和CIH。研究反复证实患者体内CIH 环境的存在和人体内环境的严重紊乱是OSAS 造成系统性损害的主要原因。
三、间歇低氧的实验性研究
CIH 是否可以造成人体多系统和器官的损害？需要大量的研究数据和结果来证实。而CIH 条件很难或无法在人体内复制和再现，OSAS 患者多合并肥胖、高血压、糖尿病等混杂因素，进行单纯CIH条件研究亦非常困难。鉴于这种情况，以动物和离体组织或细胞为研究对象的试验性IH 研究成为必需和最佳选择。
（一）间歇低氧与高血压
多个实验性研究直接证实类似OSAS 低氧模式的CIH 可导致高血压发生。尽管采用不同IH 方式和选用了不同动物种属，但结果是一致的。实验表明CIH 在诱发高血压同时，还导致交感神经活动增强。引起血儿茶酚胺水平持续升高，CIH 通过增强交感-肾上腺系统和激活肾素-血管紧张素系统活性导致血压升高。实验性切除颈动脉体、阻断外周化学感受器，或药物阻断外周交感神经作用，可抑制CIH 引起的血压升高。CIH 还造成压力感受器减压反射敏感性下降。
CIH 引起血压持续升高机制与上调颈动脉体化学感受器对缺氧敏感性，和颈动脉体交感神经效应中华医学会第八次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编 专题报告器对急性低氧反应活性增加有关。而颈动脉体功能改变与CIH 导致ROS 产生增多有关，进而影响颈动脉体与神经递质合成相关酶的表达和活性。CIH 结束后，感受器和效应器的长期激活效应往往要维持几个小时以上，被称为长期易化（longterm facilitation，LTF）。CIH 可引起颈动脉体酪氨酸羟化酶基因表达增加，使多巴胺和去甲肾上腺素合成释放增多，从而导致交感神经活动持续增强。CIH 对中枢交感神经调控部位的直接影响与中枢神经系统交感记忆强化有关。研究发现CIH 可引起大鼠大脑与调控交感神经张力和反射有关的部位（如孤束核、髓质网状结构等）c-fos 表达增加，提示CIH 可能会通过影响中枢神经系统某些基因的转录而调控中枢神经系统交感活动。
研究报道CIH 可导致大鼠阻力血管舒血管反应下降，表明内皮依赖性血管舒张功能下降和血管内皮功能不全，机制可能与血管舒缩活性物质改变有关。研究显示血管内皮一氧化氮合酶（NOS）的表达和活性减低，NO 合成释放减少。而血浆ET-1 水平升高，血管对ET-1 缩血管反应敏感性增强。血管内皮功能损害与CIH 引起氧化应激反应相关，是CIH 诱发高血压的重要原因之一。
（二）间歇低氧与心脏损害
CIH 对心脏损害的机制涉及到几个方面。首先是交感神经兴奋性增高、血压增高和心脏的后负荷增加对心脏功能的负向影响和损害。升高的儿茶酚胺增加心肌耗氧量并导致心肌细胞损伤或坏死，对心肌功能的损伤有促进作用。继之为CIH 可诱发冠状动脉粥样硬化，研究证实将鼠置于CIH 条件12周，暴露于间歇低氧和高胆固醇喂养的10 只鼠中9 只在主动脉根部和降主动脉出现动脉粥样硬化。而动脉粥样硬化在正常氧组、单纯CIH 组和单纯高胆固醇喂养组均未出现。CIH 实验动物血中白介素6、肿瘤坏死因子和C 反应蛋白增加，可以引起动脉粥样硬化和血管内皮功能紊乱。血清糖蛋白A 是另一种炎症标志物与动脉粥样硬化有关。研究还显示，CIH 暴露的鼠心脏缺血再灌注后心肌梗塞的面积显著高于对照组。第三种损害机制为CIH 引发的氧化应激和炎性机制对心肌和血管的直接损害。CIH 导致大量自由氧离子生成和反应性氧族的释放。反应性氧族是脂肪过氧化和蛋白硝基化的介质，这些物质有很强的促动脉粥样硬化和心肌损伤作用。动物实验研究证实CIH 导致的心功能减低程度与心脏组织氧化应激标志物水平呈负相关关系。同时氧化应激反应通过抑制一氧化氮活性，激活血管紧张素II和血栓素受体，提高血管内皮因子1 水平，增强血管收缩和造成内皮功能紊乱。CIH 导致炎症反应和炎性物质增加，炎症反应是冠心病和心力衰竭病因学的重要部分。多项研究证实IH 可激活心肌组织的炎性反应，诸多升高的炎性因子可导致心肌细胞的损害和凋亡。
（三）间歇低氧与脑损害
2002 年Macey 通过研究OSAS 患者的核磁共振检查发现，患者脑灰质减少，并发生在大脑的多个部位和功能区，包括额和顶叶皮层，颞叶，海马和小脑。灰质丢失发生在调节上气道功能和认知功能相关分区。2005 年Pae 报道了CIH 可损伤鼠脑的普请野氏细胞和定核神经元，细胞损伤的程度随CIH 时间延长而加重。研究显示CIH 动物实验模型的脑部许多区域，包括脑部唤醒区反应性氧基和氮基增加。动物试验还显示，间歇低氧暴露后大脑很多调解控认知和睡眠与醒觉的功能区出现选择性细胞丢失，证实了CIH 可引发细胞凋亡。细胞凋亡的数量与实验动物的嗜睡程度、认知功能和记忆功能相关。伴随CIH 出现的细胞凋亡，同时发生炎性通道的激活，包括具有生物活性的磷脂，如血小板激活因子、过氧化物质增加、环氧化酶2 释放，促炎因子的释放，继之改变具有识别功能细胞的信号通路和记忆功能。NADPH 氧化酶在CIH 引发嗜睡、氧化和促炎反应中的关键作用，伴随IH NADPH 氧化酶的激活神经细胞的氧化损伤加重。
（四）间歇低氧与肝脏损害
1997 年Henrion 首先报道2 例OSAS 患者合并低氧性肝炎，诊断是在排除了心功能不全和缺血性肝炎的其它因素后确定的。2005 年Tanné发表了题为"OSAS 患者的慢性肝损害"的文章，报道了经过肝脏活检证实的OSAS 患者的存在高比例的肝脏损害，包括肝脏转氨酶的增高、脂肪性肝炎、肝细胞坏死和肝脏的纤维化。2007 年试验性CIH 肝损害的动物试验证实了实验条件下CIH 可以引发肝脏损害。CIH 引起动物血浆ALT 增高，空腹的血糖增高、总胆固醇和甘油三脂增高，组织学观察发现肝细胞水肿。研究通过测定丙二醛与自由脂肪酸比值的增高证实了肝组织中脂质过氧化反应存在。同时专题报告 中华医学会第八次全国呼吸病学术会议暨学习班论文汇编肝细胞核内活性核因子kB 增高，说明肝脏损害与IH 引发的炎症反应和氧化应激反应有关。
（五）间歇低氧氧化应激与炎症损伤机制
2003 年David 在临床研究基础上结合动物实验提出OSAS 是一个氧化应激疾病，逐步揭示了CIH导致的氧化应激反应和炎症反应在机体系统性损伤过程中的关键作用。CIH 的特点是周期性再氧合，这种再氧合过程在持续低氧中并不存在。自由氧簇（ROS）产生于IH 的再氧合时相，这一过程类似于的缺血-再灌注状态。而后ROS 再去影响CIH 介导的全身和细胞反应，这就是氧化应激反应。近来研究表明，CIH 导致颈动脉体、肾上腺髓质和脑组织ROS 产量增加。ROS 清除剂（n-乙酰-l-半胱氨酸）处理CIH 暴露大鼠可以阻断CIH 诱导的低氧感受反应增加、颈动脉体感受器长期易化和血浆儿茶酚胺类增加，证实了氧化应激反应损伤作用的存在，提出了对OSAS 患者进行抗氧化干预的治疗策略。
研究提示，ROS 产生的细胞学机制涉及线粒体电子传递链复合体功能抑制以及若干氧化酶的激活。无论是CIH 处理的动物颈动脉体还是CIH 暴露的细胞培养，线粒体复合体I 都发生明显下调，提示CIH 暴露的ROS 产生与线粒体复合体I 有关。ROS 具有强烈的脂质沉积前体效应，ROS 作为细胞内的第二信使，具有调节血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖的生物化学通道作用。氧化应激通过一氧化氮灭活、血管紧张素II 和血栓素受体的激活，提高内皮素-1 的产生，造成血管收缩和内皮功能障碍。内皮功能障碍与一氧化氮产生减少将共同影响OSAS 相关高血压的发生。氧化应激可导致全身与局部剧烈的炎症反应，OSAS 患者白细胞介素（IL）- 6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和C 反应蛋白（CRP）水平增加。CRP 增高可导致动脉粥样硬化和内皮功能障碍，是高血压的重要发病因素。炎症反应的发生机制主要与CIH 激活细胞内的炎症通道有关，持续低氧条件所有的氧几乎被线粒体消耗，HIF-1 迅速增加并固定，导致如促红细胞生成素（EPO）基因等转录激活增加。CIH 条件低氧程度不足以固定HIF-1，可能通过线粒体应激，导致NF-kB 的激活，NF-kB 激活的下游效应是炎性物质基因激活，产生诸如TNFa 等炎性物质。CIH 损伤机制最终通过影响细胞功能和基因上或下调实现的，间歇低氧对系统反应激活过程中，特殊基因的激活发挥了重要作用。研究报道，经芯片技术筛查IH 至少有两组146 个基因被影响，部分上调，部分下调。HIF-1 作为一种转录激活因子是低氧过程中主要的氧代谢平衡调节因子，它控制着多种生理过程，调节着上百种基因的表达，IH 在对机体的损伤过程中起重要作用。
OSAS 是一个全身性疾病，重视和开展对间歇低氧的研究，对揭示OSAS 对认识人体系统损伤机制和创立相应的防治策略具有十分重要的作用。我国有13 亿人口，仅以3%的OSAS 患病率估算患者人群至少有3000 万，开展任何研究都要以这个数字为前提和出发点。
