巴德年院士：New Concept & New Approach Pushing medicine forward
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推动医学进步的新理念
中国医学科学院（100730） 浙江大学医学院
巴德年
人类基因组计划的完成，特别是这方面技术的飞快进步，为医学的发展提供了新途径、新理念。
一、关于单核苷酸多态性（SNPs）和疾病的关系
载脂蛋白APOE的基因，如果在第334 位是G，就是APOE4，若是A，就是APOE3，就差这么一个核苷酸，APOE4 的人就容易得动脉硬化；而APOE3 的人就较少患动脉硬化。但是有一个非常有趣的故事，在非洲的新几内亚APOE4 的人很多，但是得动脉硬化的不多。原来新几内亚的人一年到头几乎吃不上几次肉，也吃不到多少油，只是到过年过节的时候从野地里抓几只鼠，改善一下生活。所以新几内亚的人尽管是APOE4，但很少得动脉硬化，看来和饮食可能有关。恰恰就是在这个时候一个医疗小组发现新几内亚有个特殊人群，突然在这个人群之间患动脉硬化的多了，冠心病、心绞痛的多了，而这个人群清一色是矿工。原因是老板不愿意要他们中午上来吃午饭，就免费提供他们吃洋式快餐。几年下来，很少得冠心病的新几内亚人，偏偏因为每天吃顿汉堡，矿工们得动脉硬化的人逐渐多了起来。所以新几内亚的故事不但没有颠覆欧洲流行病学家的学说，反而丰富了证据，最后的结果是APOE4 和动脉硬化有关，但是通过饮食这样的一个环节，如果你是APOE4但注意节食，注意讲究营养卫生的话，你的动脉硬化可以不得或较轻。你是APOE4但还今天应酬明天吃请，那你得动脉硬化的几率就大得多。APOE4不仅和动脉硬化有关，而且和老年痴呆有关。统计结果是APOE4 的人患AD 的几率是APOE3 的六倍，所以APOE4 的基因是“坏基因”。又容易得动脉硬化，又容易得老年痴呆。
如果你是APOE4，再患上脑损伤，那你得老年痴呆的几率不仅加大了而且大大的提前，这就解释了为什么拳王好多三十几岁、四十几岁就得老年痴呆。所以我们作医生的，对于是APOE4的人，最好告诉他不要干拳击，也不要踢足球。
在一篇新的报道里，有种人的肥胖指数比正常人高两个半，这样的人就容易肥胖。研究人员作了五组，当其等位基因的这一点都是C。包括工人，机关工作人员等都符合规律，胖两个半体重指数。唯有护士例外。经了解，或许有两条很重要：第一，护士有卫生知识；第二，护士注意保持自己形体，所以护士就没胖。我们有很多同志特别是女同志，特别重视保持脸，但其实保持形体比保持脸更重要。近年报道，白人、黄人、黑人之间的SNPs 有区别。其结果是白种人和黄种人之间区别较小，几乎近似。但是白人、黄人和黑人之间差异比较大，这说明在遗传性上黑种人与白种人，黑种人与黄种人差异性比较大，而白种人和黄种人之间差异性较小。
用另外一种方法，也是证明这个道理。那么这有什么用呢？2004年11月份通过，2005年6月23日FDA 正式批准了一个药（BIDIL）。这是世界上第一个专门批给黑人的用药，这是一个心血管的药。大家设想如果没有以上的这些理论根据和道理，要是在1963 年，美国政府敢专批一个药给黑人么？马丁-路德-金能答应吗。这回不但没出事而且受到黑人心脏病学家协会的热烈欢迎，为什么呢？作了1050例黑人效果良好，而做白种人、黄种人没什么用，所以FDA 批准了这个药。第一个作为伦理性药物，种族性药物。当然，这方面还有许多争议。
最近，《NATURE》、《SCIENCE》发表了许多非常重要的研究成果。阐明了SNPs 与克隆氏病、代谢综合征、2 型糖尿病、冠心病等的关系。我们医学科学院在SNPs 与肿瘤发生的关系方面也有了很好的研究和文章发表。
二、细胞色素P450
P450是药物代谢里面最重要的一个酶，如果P450功能不好，第一效果差；第二容易中毒。去年新增了一个院士，湘雅医学院的周宏灏，他就做这方面的工作。测定高血压患者P450的活性，指导患者用药。实际上，按药品说明书服用，有的人吃了就正好，有的吃了也没用，还有的吃一点就不行。根据药物的基因组学，完全可以作到选择正确的药物，选择正确的剂量，选择正确的患者。
以上这些情况什么时候能作到。2006年3月17号《SCIENCE》发表了一个消息。标题的名称就叫一千美元基因组。目的就是用一千美元能完成基因组的测试。科学家估计再有三年，人类整个基因组花一千美元，即可完成。当然，如果用二百美元做一个基因图谱，那很快就可以普及了。到那时，再来患者看病，你就可以问他“你基因组谱带来了吗？” 如果患者真的把基因图谱交给你的话，你把它往计算机里一输，计算机就会告诉你患者的第四号染色体最前端有一个什么什么异常，第七号染色体有什么异常。你看完以后就知道了这个人容易得什么病，这个人是一个单基因遗传病，或是一个遗传与环境相关疾病的易感者。在这种情况下你就可以预见他将会有什么病的可能，于是你可以告诉他怎么预防这个病，最后呢，你可以根据他的遗传型，给他开一个生活指导处方，并进行个体化治疗。因为Prediction、Prevention、Personalization这三个词都是P打头，所以我把它叫做3P医学。
三、关于靶点药物
在这里给大家举一个例子。格力为（Glevec ，或Imatinib），这是一个诺华的新药。根据粒细胞白血病的一个特殊的酶为靶点设计出来的，粒细胞白血病是由于一染色体掉下来一块转移到21号染色体上面去，刚好产生一个叫P210的蛋白质。这P210是一个活性极强的Tyrosine-kinase，Tyrosine-kinase是细胞增殖的一个重要环节，是一个信号传导通路，如果这样的一个蛋白质不发挥作用，那么细胞就不繁殖，于是粒细胞白血病就可以治好。这药已经上市并临床应用效果良好。怎么设计的呢，不是用筛选的方法，也不是用合成的办法，而是根据P210这样一个靶点，用计算机设计，设计完了以后再进行实验，证明效果良好。这个药不仅治疗慢性粒细胞白血病，现在还用于治疗胃间皮瘤效果也很好。这是根据药物的靶点设计药物非常成功的例子。
其实我主张搞基础的、搞预防的、搞临床的相结合，搞医的和搞药的相结合，甚至搞医的和搞工的相结合。只有这样才有可能诞生新的药物和新的疗法。所以在这样的一个新的时代里，应该有新的思想，构筑新的观念，来寻求新的途径，来研究和创造新的药物和新的疗法，才有可能诞生新的医学。
