随着基因组学和基因测序技术的发展，寡核苷酸药物取得了飞速发展，为以往无药可医的疾病提供了全新治疗策略。同时，新冠 mRNA 疫苗在研发效率和药物疗效方面展现出巨大的优势，也让人们看到了核酸药物的巨大潜力。核酸药物具有靶点丰富、特异性强、能够从源头对疾病进行干预等优势，然而，如何准确递送至病灶或靶器官处，至今仍是重大挑战。
在这一领域，浙江海昶生物医药技术有限公司（以下简称：海昶生物）汇集了深研核酸递送系统数十年的诸多专业人士，形成了具有全球自主知识产权的 QTsomeTM 技术平台，并在核酸药物临床转化方面做出了诸多亮眼成绩。
本期丁香园 Insight 数据库 BU Head 王辉先生对话海昶生物首席科学家李剑光博士就相关话题展开分享。
王辉先生：新冠疫情令世人领略了 mRNA 疫苗的独特优势。相较人们更加熟悉的小分子和蛋白类药物，核酸药物的优势主要体现在哪些方面？
李剑光先生：相对于传统疫苗，mRNA 表现出了很大的优势。在世界范围内，mRNA 疫苗对新冠疫情的防控起到了重要作用。尽管传统疫苗的安全性和有效性有数据支持，但其开发周期相对较长，当遭遇突发传染病时，开发速度不及mRNA 疫苗。目前，mRNA 疫苗设计的一些基础性问题，如结构改进，组分替代等已得到有效解决，其技术壁垒大大降低，开发此类疫苗实际上已经变得「简单」。比如新冠病毒奥密克戎突变株出现后，在几个星期内就可以设计出新的 mRNA 疫苗。后续的给药系统其实也是通用的，也就是说，整个技术路线走通以后，可以生产各种各样的疫苗，甚至生产组合性疫苗，这种优势是传统疫苗所不具备的。
总之，无论是开发速度、技术的更多可能性，还是生产的技术壁垒，mRNA 疫苗均显著优于传统疫苗。
王辉先生：核酸药物尽管非常受人瞩目，但其开发也面临着不少难点，比如核酸药物递送系统就是一道重要难关。您是这一领域的专家，请问海昶生物是否具备有利于解决这些难点的创新技术平台？
李剑光先生：海昶生物自创立以来，在核酸递送系统方面，沉淀深厚，积累了丰富的经验，开发了具有全球自主知识产权的 QTsomeTM 技术平台。在靶向给药平台的研发方面，公司也取得了显著进展。前者可用于系统性给药，后者可根据疾病及其靶器官的特点，提供更加适合的给药解决方案。
如今，核酸给药平台的研发也面临诸多挑战。如靶向肝脏的给药系统，学术界的共识是使用 GalNAc 平台，而如何突破相对复杂的知识产权保护是其主要挑战。肝外核酸给药系统尚无公认的最优解决方案，海昶生物正在进行自己的努力。
以海昶生物的 QTsomeTM 技术平台为例，在组分上没有重复「069 专利」中设计的比例，避免了后期成药后的知识产权纠纷。此外，在提高给药效率和器官靶向性方面，QTsomeTM 优势在于：一方面可以减少外溢效应，降低自身免疫反应，另一方面可对肿瘤内皮选择性的靶向，一定程度上实现靶向性的给药。
王辉先生：海昶生物是我国处于第一阵营的核酸药物研发企业，请您分享一下公司目前核酸药物的布局及相关产品的开发成果？
李剑光先生：基于 QTsomeTM 技术平台，海昶生物自主研发的 mRNA 疫苗类产品主要包括新冠疫苗加强针、多价新冠疫苗、狂犬病疫苗以及若干肿瘤疫苗等。其中，新冠疫苗加强针项目(HC009) IND 申请获得美国 FDA 批准 (IND:28424)，是国内首个被美国 FDA 批准启动临床的 mRNA 疫苗项目。
此外，在核酸药物管线研发进度较快品种包括治疗原发性肾癌的小核酸药 HC0201。HC0201 的靶点是 AKT-1，该蛋白与癌细胞的生长和增殖以及抗癌剂发生抗药性相关，而 HC0201 对抑制 AKT-1 表达具有高度的选择性。借助 QTsomeTM 平台，我们对该药物的给药方式进行了优化，患者在治疗时会有更好的体验。同时，我们在临床前研究中发现了这种药物的一些新的作用机制，因此对临床研究进行了重新设计，目前其研发进程处于 II 期临床阶段。
由于很多实体瘤都存在 AKT-1 蛋白的表达异常，鉴于此，我们对 HC0201 纳米脂质体针对肝癌进行了优化，形成了 HC0301，目前其临床前开发已经完成，正式进入到 I 期临床阶段，已取得了一部分数据。在临床前阶段，海昶生物还拥有 HC2101，该药物的靶点是 Anti-miR-21，目前正在探索其治疗非小细胞癌的前景。
浙江海昶生物医药技术有限公司核酸创新药管线，数据来源：海昶生物官网
除了核酸药物外，公司还在持续改进给药平台的技术。与抗癌药物中较为常见的小分子相比，寡核苷酸药物抑制靶点表达针对 mRNA 而非蛋白，因此机制上更为直接，特异性更强，开发成功率高于小分子。这类药物的开发难点在于给药系统。小分子通过血液系统可以做到全身分布，但寡核苷酸做成脂纳米粒相对较大，其分布特点与小分子显著不同。如何在这一特性的基础上，寻找更优解决方案，改善寡核苷酸脂纳米粒的疗效与安全性是目前海昶生物研发的重点。
与此同时，公司的核酸药物生产基地正在兴建当中，重点布局核酸创新药管线的生产，一期规划满足中美欧等多国标准的 cGMP 生产基地，年产 mRNA 疫苗 4 亿剂。推动公司自主创新研发成果落地及商业化生产，助力公司成为集研发、生产、销售为一体的国际化制药公司。
王辉先生：据称 mRNA 疫苗巨头 BioNTech 在肿瘤疫苗方向取得了突破，您如何看待这一方向的应用前景？海昶生物是否有相关的尝试？
李剑光先生：我比较看好这一方向。肿瘤之所以发生，突破免疫系统的抑制是重要原因。肿瘤的发生发展离不开免疫抑制的微环境，在这种环境下，肿瘤的生长不会激活免疫系统。基于这一发现，免疫治疗已经越来越成为肿瘤治疗的重要方向。
肿瘤疫苗的关键在于寻找合适的抗原，以设计 mRNA 序列。由于 mRNA 易设计成多价序列疫苗，可覆盖多个抗原，以加强治疗效果。从前期的数据来看，前景良好。
除此之外，新冠疫情中 mRNA 疫苗的应用也为肿瘤疫苗的临床转化奠定了良好的基础。如以往人们对 mRNA 的安全性和有效性存在诸多顾虑，而目前已被广泛肯定。mRNA 肿瘤疫苗的生产也可以借助前期布局的 mRNA 新冠疫苗的产能。
海昶生物在这方面也有相应的布局，正在与友商合作开展相关研究。可以预见，肿瘤疫苗一旦有所突破，肯定是一条长坡厚雪的赛道。
王辉先生：除核酸药物外，海昶生物还在开发高端复杂注射剂。这类注射剂的高端和复杂分别体现在哪些方面？针对的适应症主要有哪些？目前的开发进度是怎样的？
李剑光先生：高端复杂注射剂的复杂性主要体现在辅料数量比较多。以阿霉素脂质体为例，其辅料包括磷脂、胆固醇，还有 PEG 化的脂质等。除了多个辅料外，放大生产环节也有很大难度，如高压挤压、切相流透滤、纳米粒的大规模过滤等，这些工艺与传统制药技术不同，需要特殊的生产线来加以实现，大部分公司不具备这样的技术。
目前，海昶生物的高端复杂注射剂管线包括紫杉醇、伊立替康、阿霉素、布比卡因、两性霉素 B，涉及到的适应症包括抗肿瘤、抗感染、麻醉等多个领域。这些药物的剂型和工艺各不相同。海昶生物之所以能够从事这些高端复杂注射剂的开发，有赖于对技术工艺的深刻理解。未来公司还有计划生产缓释控释产品，以进一步丰富管线。
浙江海昶生物医药技术有限公司高端复杂注射剂管线，数据来源：海昶生物官网
王辉先生：包括您在内的海昶生物管理层拥有非常资深的履历，产学研各线配备齐整，请问这对于海昶生物的产品接受全球监管，拓展全球市场有哪些助益作用？
李剑光先生：海昶生物高管团队大都拥有在美国求学或工作的经历，比如公司 CEO 赵孝斌博士曾在俄亥俄州立大学攻读博士学位，不仅从事核酸递送技术研究 20 年，而且还曾任 FDA 高级评审员。我自己是俄亥俄州立大学终身教授，同时也是给药系统的专家。公司核酸创新研究院院长杨永胜博士在基因治疗和基因递送领域深耕多年，曾任美国 FDA 资深药理学家。公司首席医学官门宇欣博士曾任 FDA 特级审批官，在近 18 年的药物监管生涯中，她亲自负责审批了 2000 多个新药试验申请和新药上市申请。
海昶生物广泛吸纳全球顶尖专家、人才，不仅能接触更多的医药创新前沿进展，也对公司研发成果通过 FDA 批准拥有比较明显的优势。此外，团队成员拥有长期在美工作学习的经历，与美国制药企业有着非常多的联系，有助于与美国合作伙伴共同开发新药或合作进行产品商业化，也有利于公司的长远发展。
王辉先生：「创新」一词，在任何领域都备受推崇，同时又难以实现，医药领域也不例外。请问，当前国内原创药物研发环境和格局是怎样的？海昶是如何布局创新药物研发的？
李剑光先生：毋庸置疑，中国医药行业正发生着日新月异的变化。多年前，我回国与许多药企交流，主流模式是降低研发投入，大力生产仿制药，并不注重知识产权的积累。尽管同质化严重，但依然拥有足够的利润空间。但在集采的“打击”下，这样的操作已经没有发展的空间。而今，国内新药开发政策正在快速与国际接轨，这对于海昶生物这样的创新药公司无疑是利好消息。
对于海昶而言，可以灵活选择中美市场进行商业化也是优势之一。比如有些产品适宜在美国先行上市，我们完全可以直接在美国开展临床试验，反之亦然。这样面向全球市场推进业务的方式更优利于释放创新药的价值。
当然在研发管线上，我们并不回避仿制药，比如在高端复杂注射剂的研发管线上，借助公司在药物递送系统领域的优势，能够赋予老药以新的价值，为使用这类药物的患者带来更多获益，而且这样的仿制也能带给公司更好的现金流，支撑我们开展创新药研发。
结语：当前，原研创新药的发展正在受到我国政策面的大力支持。在被问及海昶生物创新药与仿制药两条腿走路的发展战略时，李剑光表示，根据我对美国制药业的长期观察，这里的初创企业几乎都是聚焦于原研创新药。很多小型药企凭借一两款成功的创新药，便能从医药巨头那里拿到巨额的里程碑费，但如果是仿制药，恐怕就乏人问津了。
海昶生物目前是创新药与仿制药两条腿走路的策略，我们深知仿制药有其重要价值，但就企业发展而言，真正的动力来源还是原研创新药。尽管这是一条风险高投入高的发展道路，研发失败频频发生，经济环境的影响也不容小觑，但我相信，海昶的选择是正确的，同时这也一定是中国未来相当一部分药企的必由之路。
李剑光还特别提到，由于新药研发的高风险，在布局新的管线时，需要对候选药物的潜力进行全面审视，这时非常需要高质量数据的支持。比如进入一个新领域时，希望数据库能够提供领域内竞品的开发过程，在临床试验中遇到了哪些问题，帮助企业避开可能风险，提高研发成功率。他期待，丁香园 Insight 数据库在今后的发展过程中，在继续保持准确、及时和可溯源的基础上，能够进一步拓展数据的维度，为药企开展新药研发提供更好支持。
李剑光 博士
李剑光 1994 年获得美国普渡大学博士学位，1997 年起担任俄亥俄州立大学药学院教授，此后被任命为 Kimberly 讲席教授。
为脂质体/纳米粒给药系统、靶向给药系统、非病毒基因传递系统、小核酸传递系统专家。在国际学术期刊上发表了~300 篇研究论文和综述, 项目经费（PI/Co-PI) ~ 5 千万美元, 申请专利 20 项。
现任浙江海昶生物医药技术有限公司首席科学家。