吴一龙：晚期NSCLC个体化治疗与肺癌转化医学进展

ASCO 2012：晚期肺癌化疗研究进展（1）

虽然今年美国临床肿瘤学会（ASCO）关于肺癌的研究报告缺乏轰动效应，我们仍处于肺癌靶向治疗如火如荼的时代。人们不断探索肺癌驱动基因，寻找新靶点，希望找到新的靶向治疗药物，但像表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）那样对相当一部分肺癌患者有效的靶向治疗药物至今未再出现。FAST-ACT（Ⅱ）、WJTOG 3405、OPTIMAL、EURTAC研究在本次年会上都有后续数据报告，但共同之处是，无论EGFR-TKI和化疗怎样组合，试验组和对照组的总生存（OS）均未见显著差异。这给人们传递一个信息，虽然分子靶向治疗EGFR-TKI给晚期肺癌患者带来巨大的临床获益，但最后的选择是，在晚期肺癌治疗过程中，既要靶向治疗，还要化疗。

在EGFR野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗中，化疗的地位目前尚未动摇。目前晚期肺癌的化疗已进入一个平台期，从今年ASCO年会可以看出，人们致力于将化疗做得更精细，更个体化。关于晚期NSCLC化疗，本次大会出现了两个亮点：即体能状态评分为2 （PS2）的患者的化疗及晚期患者的维持治疗。大会上关于小细胞肺癌（SCLC）方面的研究并没有令人惊喜的报告，多数研究尚处在艰难的探索之中。

ASCO 2012：晚期肺癌化疗研究进展（2）

亮点1

PS2 晚期NSCLC可从联合化疗中获益

对于PS2晚期NSCLC，目前尚无标准治疗。巴西一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究表明，与培美曲塞（P）单药相比，卡铂联合培美曲塞（CP）可显著改善PS2晚期NSCLC患者生存，且毒性可耐受。

研究从2008年4月至2011年7月，共入组巴西8家中心和美国1家中心的205例患者（P组102例，CP组103例），2009年5月方案修订后排除鳞癌，此时已有14例鳞癌入组。主要观察终点是OS。

中位随访6.1个月后结果显示，P组和CP组有效率分别为11%和24%（P＜0.029）。意向治疗（ITT）分析显示，P组和CP组中位无进展生存（PFS）期分别为3.0个月和5.9个月（HR＝0.46，P＜0.001），中位OS期分别为5.6个月和9.1个月（HR＝0.57，P＝0.001），1年生存率分别为22%和39%，排除鳞癌患者后结果相似。

CP组3度贫血（12%对5.5% ）和粒细胞降低（5.6%对2.8%）更多见，且有4例治疗相关死亡。亚组分析表明，CP组老年（≥70岁）患者（8.3个月对6.1个月，HR＝0.49，P＜0.015）和非吸烟者（9.4个月对5.2个月，HR＝0.47，P＜0.035）OS期显著优于P组。

点评 这项研究无疑是对传统的挑战。目前观念认为，PS2以上的晚期NSCLC患者通常不予化疗。这个概念从何而来？

1981~1983年间开展的Ⅲ期临床研究ECOG 1581证实，化疗虽可使PS2晚期NSCLC患者有效率达到20%，但中位生存时间仅10周，化疗毒性相关死亡率10%。因此得出结论，未来的Ⅲ期临床试验中应排除PS2患者，因为该类患者毒性反应大且生存期短。

1996~1999年间开展的Ⅲ期临床研究ECOG 1594获得的结果让情况似乎有所改观，该研究显示， PS2晚期NSCLC患者接受基于铂类的化疗后，有效率达14%，中位至疾病进展时间（TTP）为1.5个月，中位生存时间为3.9个月，化疗毒性相关死亡率8%。

1997~2000年开展的Ⅲ期研究CALGB 9730进一步表明，对于PS2晚期NSCLC患者，紫杉醇和紫杉醇联合卡铂治疗后有效率分别为10%和24%，中位生存时间分别为2.4个月和4.7个月，1年生存率分别为10%和18%（P＝0.016）。

巴西的这项Ⅲ期临床研究将PS2晚期NSCLC患者作为研究对象，获得了令人振奋的结果。该临床研究的运作过程在巴西堪称典范，培美曲塞联合卡铂可能成为PS2晚期NSCLC治疗的新标准，或将改变临床实践。

现场专家点评中指出，该研究的优势在于：无论从年龄、吸烟状态、性别、临床分期等因素考虑，均代表了真实的患者人群；分层合理，两组患者均衡良好，美中不足的是过多的鳞癌患者进入了单药组（11%）；主要终点指标选择合适，即选择了OS；更重要的是选择了低毒的化疗方案（CP），而没有选择顺铂。

该研究的不足在于：中位随访时间短（6.1个月）；开始的入组标准包括了鳞癌，而在实际入组过程中，两组间鳞癌患者比例不平衡（11% 和3%），但后续分析将鳞癌剔除后，PFS和OS的分析结果未受影响；未提供生活质量分析结果。

该研究在NSCLC个体化治疗中有重要意义，首先肯定了双药方案可提高PS2患者的有效率和生存，可选择低毒双药方案如CP。对于有合并症、老年PS2及不能耐受双药化疗的患者，可选择单药化疗。通过支持治疗改善所有患者的症状至关重要，生活质量才是关键。

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亮点2

PARAMOUT研究最终结果公布

本次大会公布了随机双盲对照Ⅲ期研究PARAMOUT的最终结果。PARAMOUT研究纳入晚期非鳞癌NSCLC患者，接受4周期培美曲塞＋顺铂化疗后，如未进展且PS 0或1，则随机入组培美曲塞或安慰剂+最佳支持治疗（BSC）维持治疗，直至疾病进展。

前期结果提示，与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可显著降低患者疾病进展风险（HR=0.62，P＜0.0001）。本次大会公布的最终结果提示，培美曲塞维持治疗显著降低了22%的死亡风险（HR＝0.78）。诱导化疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者（45%）与疾病稳定（SD）的患者相比，生存的提高相同。

因此，对于晚期非鳞癌NSCLC，培美曲塞维持治疗较安慰剂具有生存优势。该研究明确指出，与仅予以诱导化疗相比，培美曲塞联合顺铂诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗可进一步使患者获益。这足以改变非鳞癌NSCLC的治疗模式。

点评 近两年，肺癌的维持治疗是个热点话题。维持治疗包括同药维持和换药维持两种模式。

同药维持是指一线治疗4~6周期后如未进展，采用其中一种药物继续治疗。目前，美国FDA依据ECOG 4599研究批准了贝伐珠单抗用于非鳞癌的同药维持治疗，但该研究设计的对照组并没有使用贝伐珠单抗，所以尚不明确维持治疗是否真正获益。

换药维持是指一线治疗4~6周期后如未进展，采用另外一种药物继续治疗，等同于早期二线治疗。美国FDA依据JMEN研究和SATURN研究分别批准了培美曲塞和厄洛替尼用于非鳞癌NSCLC一线化疗有效或SD后的维持治疗。

PARAMOUT研究的优势在于：安慰剂对照试验；人群选择合适，选择PS 0~1的患者，非鳞癌；分层因素合适，两组均衡良好；数据成熟；从随机开始及从诱导化疗开始分析终点指标；选择了可耐受性药物培美曲塞。不足之处在于：维持治疗费用昂贵；中位年龄偏小（61岁）；培美曲塞组和安慰剂组接受培美曲塞化疗平均4个周期，提示大多数患者没有获益；安慰剂组使用培美曲塞至疾病进展的人数过少（4%），病灶开始缩小或稳定时，因试验设计而停药，并非因药物失效，此时其实应继续使用培美曲塞。

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尝试1

ALK+ NSCLC可根据TS基因表达选择药物

既往研究显示，ALK+NSCLC对培美曲塞敏感性增加，而胸苷酸合成酶（TS）是培美曲塞活性预测的生物指标。

有研究者探讨了TS与化疗的关系，选择肺腺癌为研究对象，其中63例ALK+，1698例ALK-，所有ALK+患者无EGFR或KRAS突变，中位年龄59岁。ALK+患者TS RNA中位表达水平2.02，ALK-患者为3.32，以β-肌动蛋白（β-actin）基因为内参，TS水平＜2.33为敏感界限，68%的ALK+患者（43例）TS水平在界值以下，而ALK-患者仅为32%（551例，P＜0.0001）。该结果表明，ALK+患者肿瘤TS基因处于低表达状态。这或许可以解释ALK+NSCLC对培美曲塞敏感的机制。

尝试2

老年晚期NSCLC 一线nab-P联合卡铂或可获益

晚期NSCLC通常老年患者居多，而年龄≥70岁的患者常治疗不足，仅约30%的患者接受了系统治疗，需要更易耐受的治疗方案。既往Ⅲ期临床试验表明，与溶剂型紫杉醇（sb-P）+卡铂相比，白蛋白结合型纳米紫杉醇（nab-P）+卡铂方案可显著提高客观缓解率（ORR，25%对33%，P＝0.005），改善1个月OS，提高安全性。

美国一项多中心Ⅲ期随机对照研究纳入既往未治疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，随机予以nab-P或sb-P联合卡铂治疗。亚组分析提示，对于≥70岁的患者，与sb-P组相比，nab-P组PFS期（8.0个月对6.8个月，P=0.134）有延长趋势，OS期显著提高（19.9个月对10.4个月，P＝0.009）。另一亚组分析表明，对于鳞癌患者，nab-P组ORR显著改善（41%对24%，P＜0.001），PFS无显著差异（HR=0.865），OS期提高1个月（10.7个月对9.5个月）。而非鳞癌患者两组疗效相同，ORR、PFS、和OS均无差异。无论组织学类型，nab-P组 3度神经毒性、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率均低于sb-P组。

结果提示，老年晚期NSCLC一线nab-P联合卡铂治疗或有更多获益，对于鳞癌患者，该方案可显著提高ORR，并有延长OS的趋势。

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探索

SCLC还有艰难的路要走

广泛期SCLC的一线治疗

蒽环类药物氨柔比星因为在SCLC的一线和二线治疗中表现出了良好的应用前景，目前受到了重视。来自日本的一项Ⅲ期研究（JCOG 0509）比较了氨柔比星联合顺铂（AP）和伊立替康联合顺铂（IP）治疗广泛期SCLC的疗效。IP方案是广泛期SCLC的标准治疗方案，常引起严重腹泻，而AP方案在SCLC中很有应用前景且极少引起腹泻。

该研究入组284例既往未接受化疗的广泛期SCLC患者，随机予以IP（142例）或AP（142例）治疗，当191例患者入组后发现，发热性中性粒细胞减少症（FN）在AP组比预期多见，遂将氨柔比星剂量从40 mg/m2减小至35 mg/m2。主要观察终点为OS。中期分析显示， AP组中位生存显著低于IP组（15.0个月对18.3个月，HR=1.41），甚至超过了非劣性边缘，数据安全监察委员会（DSMB）建议提前发表结果。两组中位PFS和有效率无显著差异，虽然IP组3～4级腹泻发生率高于AP组（7.1%对1.4%），但4级中性粒细胞降低（22.5%对78.6%）、3～4级FN（10.7%对32.1%）的发生率均低于AP组，生活质量改善比例也略高于AP组（37.1%对31.7%，P=0.227）。

因此，该结果提示，AP方案虽然腹泻少见，但骨髓抑制明显。与IP方案相比，未见到AP方案的非劣性。IP方案仍然是广泛期SCLC的标准化疗方案。

复发性SCLC的治疗

研究1

既往研究显示,氨柔比星单药治疗难治性复发SCLC的有效率低。会上公布的一项前瞻性研究评价了氨柔比星联合卡铂治疗晚期SCLC的安全性和有效性。入组患者包括晚期SCLC完成一线化疗后90天内复发者，共入组30例患者，中位年龄67岁，中位化疗周期数为4（1~7）。

结果显示，疗效评价CR 0例、PR 10例、SD 14例及疾病进展（PD）5例。ORR为34%，疾病控制率为83%，中位PFS期为3.5个月，中位生存时间为7.3个月。

研究认为，氨柔比星联合卡铂治疗难治性复发性SCLC，有效且可耐受，为进一步的研究提供了保证。但氨柔比星是否能经得起大规模临床试验的考验还不得而知。

研究2

既往研究显示，苯达莫司汀联合卡铂一线治疗广泛期SCLC的有效率达73%，TTP为 5.2个月，OS期为 8.3个月。美国学者一项开放、单组多中心Ⅱ期研究探索了苯达莫司汀单药二线或三线治疗难治性SCLC的有效性和安全性。

研究共有48例患者入组， 33例可评价疗效，1例CR，9例PR，13例SD（疾病控制率48%），10例PD，中位TTP 为3.37个月。

至数据分析时，13例患者存活，中位OS期 4.77个月。5例患者（10.4%）因不良事件减小剂量。3度不良事件包括乏力（18.8%）、气促（14.5%）、无中性粒细胞降低的感染（12.5%）、贫血（8.3%）、中性粒细胞降低（8.3%）和腹泻（8.3%）。因此，单药苯达莫司汀二线或三线治疗SCLC耐受性良好且有效。

研究3

意大利一项Ⅱ期研究探索了天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸-人肿瘤坏死因子（NGR-hTNF）联合多柔比星治疗复发性SCLC的疗效。研究共纳入28例一线或一线以上含铂化疗方案失败的SCLC患者，中位年龄63岁。13例患者（46%）给药≥4周期，9例患者（32%）≥6周期。未见到3度NGR-hTNF相关不良事件，1度不良事件为一过性寒战（61%），NGR-hTNF未增加多柔比星相关性不良事件。

研究显示，中位PFS 期为3.2个月，1年OS率为34%，疾病控制率达55%。既往接受二线及以上治疗的患者，疾病控制率达75%，中位PFS 期为5.1个月，1年OS率为44%。铂类耐药或敏感的患者，疾病控制率分别为50%和58%（P＝0.72），中位PFS期分别为 2.7个月和4.1个月（P＝0.07），1年OS率分别为27%和42%（P＝0.65）。

多变量分析提示,PFS与基线临床特征无关，OS的改善仅与较低的中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）相关（P=0.007）。

研究认为，联合治疗方案耐受良好，且对铂类敏感和耐药的SCLC有效。可以看出，该研究做得非常精细，但能否将结果进一步推广，还有许多艰难的路要走。

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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