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甲基化与肿瘤治疗
DNA甲基化(DNA methylation)是指在DNA甲基化转移酶(DNMT)催化下,以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体,将活性甲基转移至DNA链中特定碱基上的化学修饰过程。哺乳动物基因组中,DNA甲基化多发生在CpG二核苷酸中的胞嘧啶的5位碳原子。DNA甲基化是一种表观(epigenetic)修饰,它在不改变DNA序列的情况下,对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用,这种修饰是可逆的,并且这种修饰在发育和细胞增殖的过程中是可以稳定传递的。近年来的大量研究表明,DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。
DNA甲基化在肿瘤中的作用主要表现在以下几个方面:一是甲基化的CpG岛二核苷酸中的胞嘧啶以较高的频率脱氨基变成胸腺嘧啶,造成碱基突变;二是抑癌基因和DNA修复基因由于超甲基化而沉默;三是癌基因甲基化水平降低而活化;四是基因组总体甲基化水平降低使转座子、重复序列活化导致染色体稳定性下降。这些因素是导致肿瘤发展、转移、恶化最终导致患者死亡的重要原因。其中后三个方面源于甲基化水平的改变,而甲基化的过程是可逆的,因此可以甲基化位点为靶点,靶向用药进行肿瘤的预防、治疗。
肿瘤预防和治疗的一个手段是通过去甲基化恢复某些关键的抑癌基因或DNA修复基因的活性,目前研究最多的是DNMTs抑制剂,它通过抑制DNMT活性以逆转异常的DNA甲基化。第一个表型修饰药物为5-azacytidine及其类似物5-aza-2'-deoxycytidine(5-aza-CdR),这类药物已经美国FDA批准用于白血病前骨髓增生异常综合征的治疗。5-aza-CdR是胞嘧啶的类似物,在DNA复制过程中可以掺入到DNA链中,一方面它可以降低DNA接收甲基的能力,另一方面它抑制DNMT活性,导致DNA甲基化水平的降低。体外和体内试验均表明,5-aza-CdR具有降低超甲基化的抑癌基因甲基化水平从而抑制肿瘤的能力,临床表明应用5-aza-CdR可提高部分IV期小细胞肺癌患者生存率,但该药也存在着不可忽视的毒副作用(如特异性不强,不能针对某一特定抑癌基因进行靶向治疗;高剂量的5-aza-CdR可能诱发肿瘤的转移),因此其在临床上的应用受到了很大限制。也有研究表明,低剂量的As2O3可起到治疗肝癌的目的。
相比于上述手段更为有效的策略是针对肿瘤相关癌基因启动子低甲基化而进行的靶向甲基化治疗,包括DNA和RNA介导的甲基化治疗。1)DNA介导的DNA甲基化:DNMT1最适底物为带复制叉样结构的半甲基化DNA,据此Yao等设计了一段22nt的甲基化脱氧寡核苷酸MON1,MON1可以诱导IGF2启动子区域特定的胞嘧啶发生甲基化,体外实验证明其可抑制裸鼠肝脏肿瘤细胞生长,延长荷裸鼠存活期。2)RNA介导的DNA甲基化:双链RNA可以介导启动子区域DNA甲基化,从而抑制基因的转录表达。针对癌基因启动子区域人工设计一段双链RNA分子,便可招募DNMT转移甲基使癌基因沉默,抑制肿瘤细胞增殖,这一机制在乳腺癌病例中已得到验证。另外,还可以通过人工介导上调DNMT或抑制DNA去甲基化酶实现肿瘤的甲基化治疗。
目前,针对肿瘤的甲基化治疗出现不久,但已展现出良好的应用前景,针对这一领域的深入研究有望为临床预防和治疗提供高效低毒的抗肿瘤药物。
编辑: gaowei2010