抗血小板治疗访谈：氯比格雷是否已经完成了历史使命？

邱朝晖：我们开始这一节的东方直播室。今天主要想讨论有关抗血小板药物个体化治疗的问题，可能不仅仅局限于这样的话题，可能会进行发散的讨论。我右边第一位是浙江大学附属第一医院心内科主任朱建华，第二位是沈成兴教授，来自上海第二医科大学附属新华医院心内科副主任，第三位是孟舒教授，来自新华医院心内科副主任医师。我们的话题围绕抗血小板药物的个体化治疗，先请沈教授对我们整个抗血小板药物进行简单的概述，特别是现在有一些新型的口服抗血小板药物，从最早的阿司匹林到现在的药物进行简单的概述。

 

沈成兴：今天的会议是介入，介入就离不开抗血小板药物，这里有很多概念。抗血小板药物阿司匹林占了主角，然后出了受体拮抗剂，然后是氯吡格雷，一直长期是支架术后病人双抗的标准联用治疗。近几年又出现好几个新的拮抗剂，代表性有普拉格雷，还有替格瑞洛，发展比较快，也比较贵。国内目前用得最多是替罗非班，都是抗血小板非常强的，没有口服，对围手术期的高危病人使用。其他是在发展之中，但是市售比较少。

 

邱朝晖：抗血小板药物非常多，我们都是做介入的，我们现在PCI围手术期有没有新的概念，最早氯吡格雷推荐300毫克，现在推荐600毫克。第二，PCI放了药物洗脱支架之后，是不是有的研究，延长有获益呢？

 

朱建华：支架手术之后的抗血小板治疗，从早期用阿司匹林到后来阿司匹林加氯吡格雷的应用，能够最大降低支架内的血栓发生率，所以一直沿用到现在，这两个药物是PCI之后的经典用法。现在像普拉格雷、替格瑞洛在抗血小板治疗方面有比较好的作用，因为普拉格雷和替格瑞洛都做过比较研究，从抗血小板治疗的强度来讲，这两个药都超过了氯吡格雷本身，但是有一个情况，我们要注意到，不管是普拉格雷还是替格瑞洛，出血都比氯吡格雷要多，这也是一个问题。我们讲抗血小板治疗、抗栓治疗需要平衡，一是需要降低发生血栓的风险，另外要避免增加出血的风险，因为这个东西出血的风险如果大的话，它会抵消支架以及支架以后抗栓治疗带来的获益。像这样的话，新的抗血小板药怎么样用到支架手术以后，可能还是值得探讨的问题。现在我们注意到，新的指南当中已经把这两个抗血小板药物也放进去了，尤其替格瑞洛应用，这样说明了强度比较强，不容易出血，所以联合应用的时候需要更加慎重。对于复合剂量来讲，SSS病人我们做急诊PCI的时候，在没有用抗血小板的病人需要给到一个复合剂量，过去用氯吡格雷300毫克，现在发现300毫克不够用，后来发现600毫克的剂量能够起到抗血小板的作用，而且不会增加不良反应，所以现在应用600毫克作为复合剂量，900毫克再用上去，可能不良反应会增加，不能带来更多获益。但是我们要注意到，就是新的抗血小板药物，像替格瑞洛如果复合剂量能够在半个小时就能够达到带来血小板抑制，差不多氯吡格雷2个小时600毫克的抑制，所以有可能会在急诊PCI的时候带来一些更加早，更加方便的效果。到目前为止，应该讲氯吡格雷还是主流应用。

 

讲到使用的时间长度，本人抗血小板治疗尽管用了药物支架以后也没有说一定要特别延长，从06年开始，支架内血栓这个事情出现以后，到最后美国FDA学会都比较谨慎，考虑到晚期血栓的情况确实有存在，所以建议双联抗血小板不能低于12个月，用多久没有指南给出明确的答复，所以有一段时间我们用得比较长，比如说12个月，我们用18个月，甚至24个月，有的甚至更长。但是现在对这种也有不少的挑战，也有不少研究做短时间，就是一年以内的双抗是否能够带来获益，总体来看实际上晚期的支架内血栓应该讲还是小概率事件。对于这样小概率事件，广大的人群去用那么长时间的抗血小板药有必要短一下。

 

邱朝晖：刚才提到所谓的疗效和出血问题，所以就是矛和盾的问题。大家也知道普拉格雷的38研究当时获得很大的争议，就是出血风险很大，当时SFDA也是延迟批准。有关出血和疗效的问题，我想再听听孟教授的意见。

 

孟舒：临床上PCI术后一般用抗血小板药，有的病人用三联抗血小板药，这样无形当中增加了出血的风险。如果有强的胃肠道出血风险我们会给予PPI治疗，由于氯吡格雷的代谢途径经过CYP2C19这条代谢途径，往往和PPI的奥美拉唑也是通过这一条代谢途径，所以在PPI使用的同时无形当中也降低了氯吡格雷抗血小板的作用，所以在临床上这种患者是否需要保护胃黏膜的药还是需要个体化治疗，权衡出血和获益的平衡。

 

邱朝晖：接下来问沈教授，也是临床上经常会碰到的问题。对房颤这一类病人进行PCI治疗，您的双联双抗和华法林之间，尽管现在指南不是非常明确，但还是很实际的问题，您怎么看。

 

沈成兴：这是临床比较棘手的问题，我们知道房颤病人以抗凝为主，所以华法林是唯一抗凝的金标准，而抗血小板是阿司匹林和氯吡格雷，但是怎样平衡血栓与出血的风险，临床一直在探讨。我看到过一个研究的结论，对于这种房颤病人如果需要PCI，他的治疗最好三联，三种药物获益明显大于风险。但是药物越多，出血风险越高，建议一个月以后变成两联，所以对于这种病人三联一个月，然后华法林加氯吡格雷，长期维持就OK。

 

邱朝晖：接着沈教授的话题，刚刚发表了一个研究，它就比较了高效新型的抗血小板药物，比如替格瑞洛加利伐沙班，另外一组是替格瑞洛加利伐沙班加阿司匹林，没有区别，这里面谈到两个问题，这两个治疗比较之后，我们就不得不怀疑阿司匹林的作用。第二个问题，高效的抗血小板加上口服抗凝，是不是对急晚期支架内血栓形成是有效的，就存在这样两个问题。

 

朱建华：确实对于新的抗凝药应用，刚才你提到这个VOIS研究，加上阿司匹林效果并没有不加阿司匹林来得好，甚至有一些指标双联比三联更好一点，所以我们反思这个当中抗联抗血小板药物更多好一点，还是组合好一点比较好呢？我们回过头来想，当初之所以双联抗血小板治疗，就是不知道哪个药物作用会差一点，这样去选择两个或者两个以上的抗血小板药物。我们后面发现一些药物的抵抗，药物的敏感性降低也好，其实有的病人抗血小板治疗并不是说两个药都能够充分发挥作用，可能这当中我们双联或者三联是为了更加保险一点，但是这样组合到后来，现在是增加氯吡格雷，但是这个研究有一个解释，对这种病人抗血小板治疗加上一些抗凝药物，可能会比单纯的抗血小板治疗来得更好，所以这也是一个思路，我觉得对我们以后治疗当中是有影响的。其实回过头来想，我们最早用华法林，华法林加阿司匹林也用过。

 

邱朝晖：那是02年了。

 

朱建华：还要早了，所以这样讲起来，有一些东西经过了那么多轮回以后，药物是改进了，新了很多，但是这种组合以前是一种经验盲目的，现在在搞清机理以后，从现在来看可能抗血小板药物以后跟新型抗凝药物能够一起组合会更有作用，对支架内的晚期血栓会有帮助，有所改善。

 

邱朝晖：我们在降脂的治疗中提出残留低脂，就是说现在用双抗或者三抗治疗，是否仍然也有这种残留的风险在，所以还需要抗凝这一块来补充？

 

朱建华：残留风险其实始终存在，因为没有任何一个治疗能够把这个风险降低百分之百以上，只不过这个残留风险大小而已。我们现在不断改进治疗方案，能够最大限度增加病人的获益，减少这种风险。要把这些风险降低干干净净是几乎不可能的，随着我们认识的一步步提高，这种现在跟过去的抗血小板抗凝类似于盲目的组合，现在进入到更高层次的组合，我觉得这方面开展一些研究也是很有必要的，没准就走出一条路来，抗凝抗血小板不需要用很多很大量的药可能就会获得比较好的效果。

 

邱朝晖：这是比较大的问题，刚才各位教授谈得比较多了，特别是一些新型抗血小板药物，大家在临床工作当中离开文献之后，您认为抗血小板药物最困惑我们的是什么，就是用了之后有没有什么问题，比如刚才讲的抗凝结合的运用，是否还有其他的问题。

 

孟舒：我觉得一个困惑就是怎样更好个体化治疗的模式，现在一般我们常规支架术后病人都是用阿司匹林加波利维，我们对这个病人也会做一个检测，根据ADP抵抗程度，我们会选择这个病人对波利维是否效果不好，我们早期也提倡使用三联抗血小板药加上培达50毫克，最近我的一个研究生做了ADP抵抗是否和基因异常相关性的研究，发现波利维抵抗的患者基因分型异常病人比例更高，基因分型可以分成三种，一个就是低反应型、中反应型和高反应型。根据试验研究和临床资料，我们认为低反应型不适合波利维，我们希望不通过P450代谢的这个药，现在已经上市了，替格瑞洛可能也是我们将来的选择方向。因为没有进入医保，我们目前和病人推荐的难度比较大，所以我想在后期的研究中还要进一步看看是否用了替格瑞洛和波利维能够明显改善将来的不良事件。

 

沈成兴：针对每个病人没有办法确定，最高医学说做到个体化，如何做到个体化就有难度。这个人支架放完以后双联够不够，还是过多了，平衡风险与获益，如何做到恰到好处，一个病人既防止血栓，又不会有出血的风险，这将是我们追求的最高境界，也是我的困惑。到目前为止这个困惑还很难解除，很遗憾。

 

朱建华：其实困惑很多，一个对于抗血小板药物用过以后，每一个人的反应性我们不知道，我们必须摸索，摸了以后看，特别是对一些高风险的病人，做完以后真的很担心，双联够不够，三联够不够，是否还要加上什么东西，但是加上以后出血怎么样，所以都是碰到情况以上才知道多了还是不够。如果首先知道用多少药，该用什么剂量，这有非常好，所以这是一个困惑，我们没有办法事先预知这个病人应该怎么样。另外抗血小板药物我们应该用多久，双联还是三联，真的有必要搞清楚。再一个有那么多新型抗血小板药物进来，如果效果好的话，价格一定要好，因为价格高了以后病人没有办法坚持用，最终好的东西也不能取得好的效果。在临床当中确实困惑很多，但不管怎样困惑，我们也是比较惊喜地看到发展非常快，不但有新的产品，在理念、实践上都有了很大的进步，所以我刚才讲了，虽然我们现在用的药有一些东西似乎回到了过去，但已经是不同层面，不同的诊断，而且对这个情况的了解也不一样了，所以这是一个事物发展螺旋式前进，不断在提高，这还是非常有希望的。

 

邱朝晖：再问一个问题，就是抗血小板药物您认为今后的发展方向和趋势，或者是展望，想听听各位最后的想法。

 

孟舒：效果更好，副作用更小。

 

沈成兴：一个相对比较简单，不要搞太多，价格不要太贵，减轻老百姓负担，用的越来越多，而且是安全有效，一定要强调安全性和有效性，这是我们未来发展的方向。

 

朱建华：我非常同意他们讲的，安全、有效、简单，这是未来的方向。

 

邱朝晖：谢谢三位教授，今天已经谈得非常深入，谢谢！