2008欧洲肝病学会年会乙型肝炎病毒耐药问题处理策略
在第43届欧洲肝病学会年会上，慢性乙型肝炎治疗后病毒耐药仍然是一个热点问题。世界各地的肝病学者围绕此问题从病毒本身特点、宿主疾病严重程度和遗传特点以及抗病毒药物特点等方面进行了充分的讨论，提出了如何降低耐药发生和提高疗效的策略。
一、对多药耐药问题应该引起足够的重视
多药耐药即对一种以上的抗病毒药物出现抗药性，是我们在应用口服抗病毒药物10年后所面临的最严重的问题，尽管其发生率不高，但却给临床治疗带来极大的困难，应该引起足够的重视，早期预防。它的出现主要是在治疗早期对治疗对象的选择、治疗时机的把握、药物的选择、治疗后的管理等方面存在的问题，特别是过早停药、多药序贯治疗，造成了多药耐药株的产生，给后续治疗带来了极大的困难。Locannini 报告了多药耐药株的监测及体外试验。他认为目前由于多种药物的序贯治疗或联合治疗产生的多药耐药问题应值得高度的注意，他们检测到的多药耐药位点常见于：rtA181T，rtI236V，rtN236T，rtM250L，尽管这种病毒株的复制能力比野毒株下降50%，但它们在体外对药物敏感性下降分别为ADV20倍，TDF10倍，ENT20倍。所以应该避免单药序贯治疗及频繁更换药物。
二、选择正确的治疗对象和时机可以降低耐药发生
治疗对象的选择最重要的一点是看患者是否有肝功能失代偿的可能，如果有肝功能失代偿发生，只要HBV DNA阳性，就应马上开始治疗。而对于无失代偿的慢性乙型肝炎患者的治疗应在免疫清除期及疾病再活动期，ALT是决定开始治疗的重要指标。但很多专家认为当ALT升高，特别是超过5ULN时，尤其对于年轻人不要马上开始治疗，可以观察1~3月，看是否会发生自发性病毒清除及血清学转换，这样既可以避免长期治疗带来的耐药问题，也可以避免不必要的医疗资源浪费。
三、初治患者联合用药的利与弊
关于初治患者是单药治疗还是联合治疗仍然是争论的焦点。多数学者认为，抗HBV的药物与抗HIV的药物不同，一种药物即可以非常有效地抑制病毒且耐药性较低，因此不主张初始即联合治疗。另外一个主要的原因是目前关于联合治疗的循证医学的证据太少，有限的数据虽然已经证明联合治疗可以大大地降低耐药的发生，但却没有明显的提高疗效。因此，也不主张初始即联合治疗。针对目前联合治疗临床试验存在的疗程较短、选择的药物有限等问题，欧洲正在开展关于联合治疗的临床试验，包括ADV+ENT，ENT+PegIFN，ENT+TDF。
四、选择新型抗病毒作用强且耐药性低的药物
新型的抗病毒药物包括ENT、LdT和TDF。他们的共同特点是抗病毒活性较强、耐药性较低，特别是LdT的血清转换率较高，可以明显缩短疗程，从而降低耐药性的发生。大会报告以上药物长期治疗的结果，疗效令人鼓舞。尤其TDF的报告较多，它不仅对初治的患者非常有效，而且对LAM-R，ADV-R，LAM+ADV治疗无效的患者、ENT治疗无效的患者改用TDF均有效。大会报告了TDF 5年临床试验的中期结果。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，ALT超过2ULN，治疗48周和72周HBV DNA < 400 copies/L分别为73%和89%，对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎、ALT超过1ULN的患者也是同样的结果，治疗48周和72周HBV DNA < 400 copies/L分别为93%和91%，且耐药率非常低。因此，它是目前所有抗乙肝病毒药物中抑制HBVDNA最强的药物，且安全性和耐受性非常好，耐药性也非常低，并可以用于肝硬化的患者。更可喜的是TDF的抗病毒作用不受基线年龄、性别、HBeAg状态、DNA水平及疾病进展等情况的影响。
五、治疗后规范管理是降低耐药性发生的重要保障
耐药性多发生在治疗后应答不良的患者中，因此治疗后的定期随访至关重要。目前对用线路图概念来管理治疗后的患者已达成共识，要做到个体化治疗、个药化管理。早期发现耐药，早期采取补救措施。一旦单药耐药，联合治疗是首选的策略。同时强调HBeAg 和HBsAg的血清转换才是宿主免疫控制、疾病缓解的重要标志，只有出现了血清转换后才能停药，这样可以保持应答的持久性，也可以避免反复治疗带来的耐药问题。
总之，慢性乙型肝炎口服抗病毒药物治疗后出现耐药是不可避免的，我们能做的是积极预防耐药、早期发现耐药、正确处理耐药，使药物发挥更大的抗病毒作用，给患者以最好的疗效。
中国医科大学附属盛京医院 窦晓光
编辑: sd 作者:丁香园通讯员
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