肝移植用于肝癌治疗的现状和展望
原发性肝癌（简称肝癌）是目前全世界第三大常见致死性肿瘤，也是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据卫生部资料统计，20世纪90年代初期我国的肝癌发生率为31.7/10万人，死亡率为20.4/10万人，每年因肝癌死亡者超过25万人，中位生存期仅为3~6个月。
传统肝脏部分切除手术一直是治疗肝癌的首选方法，但肝癌的总体手术切除率仅有20%左右，术后总体生存率也一直不高，其5年生存率介于13%~46%之间，原因在于多数患者就诊时已属中晚期，且多合并肝硬化，而对于即使能够手术切除的肿瘤，由于担心残余肝功能不足而不能过多切除肿瘤周围组织，另外肝癌属于多中心生长的肿瘤，因此术后早期容易在肝内复发，无法实现根治。临床肝移植技术自20世纪60年代出现后，早期主要用于治疗肝脏恶性肿瘤，如美国最早的6例肝移植中有5例、英国最早的3例肝移植中有2例都是原发性肝脏恶性肿瘤。我国的早期肝移植由于供体器官相对充裕，多半患者为肝癌，但无论是国外，还是国内的早期数据都证实，如果不加选择，特别是中晚期肝癌患者接受肝移植的效果并不理想，肿瘤复发率高且患者长期生存率低，其5年生存率仅18%~40%，因此肝癌曾一度被作为肝移植的禁忌证。
肝癌肝移植的现行选择标准
虽然多数的中晚期肝癌患者在接受肝移植后能获得一定时间的生存和较好的生活质量，但由于目前供体短缺，移植界不得不制定严格选择标准来保证供体给予那些预后相对较好的肝癌患者，研究证实，小肝癌、偶发癌移植后的存活率与良性病变相似。
1996年，Mazzaferro等提出米兰标准(CMC)，也是目前国际上较为常用的肝癌肝移植选择标准：①单个肿瘤直径≤5 cm；②或瘤灶数目≤3个，且每个直径≤3 cm；③没有肝内大血管浸润及肝外转移。按此标准的48例肝癌肝移植患者4年生存率为75%，其中无复发生存率为83%，随后Milan团队又报道了300例满足米兰标准的肝癌肝移植患者，其10年总体生存率超过70%，米兰标准已被美国UNOS采纳用于分配器官。
随着肝癌肝移植的经验日益成熟，多项研究证实超过米兰标准不一定预示生存率低，而关于扩展米兰标准的争议也愈来愈热，其中比较有代表性的是2002年Yao等提出的美国加州旧金山大学(UCSF)标准：①单个肿瘤直径≤6.5 cm；②或瘤灶数目≤3个，且每个直径≤5 cm，肿瘤直径合计≤8 cm；③没有肝内大血管浸润及肝外转移。UCSF团队随访138例术前影像学评估符合其标准的患者，其1年、5年无复发生存率分别为91%和80%，其中符合米兰标准的106例患者的1年、5年无复发生存率分别为96%、90%，而超过米兰标准符合UCSF标准患者的1年、5年无复发生存率均为93%；他们还发现术前影像学的评估往往使肿瘤的分级过高而导致移植的标准放宽。UCSF标准也存在一定的局限性，部分研究认为大部分符合UCSF标准的患者其实也在米兰标准范围内，而超过米兰标准符合UCSF标准的病例数只占总例数的10%以下，法国的一项多中心研究证实461名患者中仅39例患者超过米兰标准符合UCSF标准。近年国内部分学者也提出符合我国国情的肝癌肝移植选择标准，与国外标准相类似，都是根据肿瘤大小和数目来制定的标准。一项在欧洲24个中心进行的研究收集了超过米兰标准的466例肝癌肝移植病例，通过绘制等高线图方法也证实了患者生存率与肿瘤的大小和数目相关。
肝切除和肝移植治疗肝癌的疗效比较
由于小肝癌（瘤体直径<5 cm）肝移植后的良好疗效，对处于肝硬化失代偿期、不能耐受肝切除的肝癌患者，国内外首选肝移植已成为共识，但对于肝功能代偿良好的小肝癌患者到底是行肝移植（OLT）还是肝切除（LR），不同研究中心的观点有所不同。
文献表明，在没有不利预后因素的情况下，两者至少具有相似的生存率，欧美的一些移植中心报道肝移植的无瘤生存期明显高于肝切除术。如2000年西班牙的Figueras等报告85例伴有肝硬化的肝癌肝移植，其中小肝癌占92%且一半患者的肝功能为Child A级，将其与35例实施肝部分切除的肝癌患者比较，肝移植组的1年、3年和5年生存率分别为84%、74%和60%，肝切除组分别为83%、57%和51%（P＝0.34），但肝移植组的肿瘤复发率显著低于肝切除组。肝移植组的1年、3年和5年的无瘤生存率分别为83%、72%和60%，显著高于肝切除组的70%、44%和31%（P＝0.006）。
2003年意大利的Carlis报道小肝癌占81%的121例肝癌肝移植患者，5年和10年总体累积生存率与肝切除组无显著差异，5年无瘤生存率显著高于肝切除组（85.9% vs 42.8%），但供肝等待时间过长会使部分小肝癌由于肿瘤进展而丧失手术时机。Sarasin等的研究提示，当等待肝脏时间大于8个月，肝移植所能带来的益处将被肿瘤生长和扩散造成的风险所掩盖。尤其在亚洲，由于供肝获取的不确定性和延迟性，一些学者不主张对肝功能尚属于代偿范围的小肝癌首选肝移植治疗，这一观点同样适用于现阶段的中国。
肝癌活体肝移植
尸体移植物供体的短缺限制了肝移植的发展，这种情况在亚洲尤为突出，每百万人尸体移植物少于5个，在西方国家则每百万人尸体移植物达10~35个。活体肝移植（LDLT）的发展，特别是成人右叶肝移植的开展，能使越来越多的肝癌患者受益。从理论上来讲，活体肝移植能使肝脏移植物来源不受限制，减少漫长的等待时间，减少因肿瘤进展退出治疗的可能。美国Gondolesi等报道71例成人LDLT受体中肝癌患者占38%，实施LDLT的平均等待时间显著少于同期尸肝移植组（83天 vs 414天，P＝0.001）；早期大家比较担心的活体肝移植的小体积肝移植物更容易发生缺血再灌注损伤，同时肝脏再生过程中血管新生可以促进肿瘤的生长，但没有明确的临床证据；此外，与终末期肝硬化患者相比，肝癌患者的肝功能较好而门静脉压力较低，因此更能耐受小体积的移植物。
目前，活体肝移植技术日趋成熟，尽管UNOS数据表明活体肝移植术后生存率低于尸体肝移植，最新的研究表明肝癌活体肝移植术后有着良好的长期存活率，但其预后是否和尸体移植物肝移植等同还不确定。在某些大的移植中心，患者的3年生存率已达80%??90%，与尸体肝移植相近。韩国的一项研究表明符合米兰标准的肝癌患者活体肝移植和尸体肝移植术后3年存活率相似，分别为91.4%和89.9%。近10年由于尸体移植物短缺，活体肝移植已发展到与尸体肝移植并驾齐驱的地位。美国的活体肝移植高峰在2001年，超过500例，2002年由于1例供体死亡的广泛报道而导致LDLT减少，每年不超过325例。
肝功能正常的肝癌患者行活体肝移植治疗是否有效是目前争论的热点，即使在活体肝移植广泛开展的亚洲国家，超过半数的早期肝癌患者也不选择活体肝移植，原因包括ABO血型不合，供体肝炎，患者拒绝接受活体移植等；此外，供体肝切除的致残率和病死率分别为14%~21%，0.25%~1%，如果肝癌患者行肝切除和活体肝移植治疗的长期生存率相近，而供体却承担着生命危险，在伦理上则不能为医生所接受，应权衡LDLT的利弊。目前大多数亚洲国家把肝功能良好的肝癌患者行肝切除作为一线治疗措施，而活体肝移植则作为肝癌复发后的备用方案。
另一个争论热点是关于超过米兰标准和UCSF标准的活体肝移植。Kaihara等对56例肝癌行LDLT的患者进行中位时间为11个月的随访，该组54%的患者处于IV A期，不符合米兰标准的比例高达45%，全组获得68.3%的3年无瘤生存率，16例死亡患者中仅2例为肿瘤复发，40例存活者中有36例无瘤生存，另外4例肿瘤复发者带瘤生存时间长达11??36个月。由此不难看出，LDLT是治疗不可切除的小肝癌以及进展期肝癌的一种有效手段，LDLT的受体选择标准不应拘泥于经典的米兰标准。在部分亚洲国家，活体肝移植用于治疗进展期肝癌患者，其预后虽然较差，但这类患者没有其他的有效治疗措施，在供体自愿承担肝切除的风险前提下，活体肝移植用于治疗进展期肝癌是可以肯定的。但也有人认为医学界不能把供者捐献决定权完全交给他自己，在没有明确数据表明进展期肝癌活体肝移植治疗效果良好的情况下，医学界应用谨慎的道德标准来限制肝癌活体肝脏移植的应用，如同限制尸体肝移植一样。因此，活体肝移植用于治疗肝癌的指征和预后仍有待进一步研究。
结 论
对早期肝功能良好且可切除的肝癌患者应选择手术切除，肝移植是肝功能异常的不可切除性肝癌患者的最佳选择。近10年来，严格执行米兰选择标准使肝移植的预后稳步提高，部分报道超过米兰标准的肝癌患者在肝移植后也能达到很好的预后，扩展标准使更多的患者符合肝移植条件。肝癌肝移植的主要瓶颈是供体短缺，在亚洲国家更为严重，初步研究表明活体肝移植的发展能使更多患者受益。
北京大学人民医院 北京大学器官移植中心 王东 朱继业 冷希圣
编辑: sd 作者:丁香园通讯员
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