慢性乙型肝炎抗病毒治疗起于探索，重在规范
任红 张定凤
自2007年起至今，慢性乙型肝炎（CHB）治疗及研究领域“热闹”非凡。由于近年在我国大陆、香港、台湾及欧洲等地对HBV感染自然史的深入了解，认为病毒负荷和肝炎预后有重要关系，而且发现HBeAg阴性CHB病毒负荷及肝功能呈波动性改变，加上抗病毒药物不断更新，病毒检测方法日趋完善，所以原有乙型肝炎治疗指南亟待改进。首先是在2007年初美国肝病学会（AASLD）发表了更新版的慢性乙型肝炎临床指南，对乙型肝炎抗病毒治疗的门槛有所降低[1]。AASLD 2007年版指南规范了乙型肝炎治疗的相关术语和概念，强调了疾病管理的重要性，首次在药物推荐中提出了择优选择的原则，并强调了耐药管理的现实性和必要性。紧接着，美国国立卫生研究院（NIH）发表了《慢性乙型肝炎临床管理的专家共识》[2]。作为一专家共识，它从乙型肝炎病毒分子生物学及免疫发病机制入手，分析了目前抗病毒治疗药物、方案及其在临床应用的相关标准与指标的特点，并详尽介绍了在某些特殊情况下如妊娠妇女、儿童、合并HIV感染、肝移植、肝衰竭、使用免疫抑制剂及化疗患者等HBV感染的抗病毒治疗原则。同时，也对目前乙型肝炎抗病毒治疗存在的一些不能明确和解决的问题作了分析，指出了下一步应该努力的方向。2007年12月，以美国斯坦福大学Keeffe教授为首的一组欧美及亚太地区的肝病专家依据相关的临床循证医学证据，提出了核苷（酸）类似物治疗CHB治疗路线图的概念（roadmap concept）[3]，其主要内容是在应用核苷（酸）类似物治疗CHB时，可根据患者血清HBV DNA水平，监测和评价治疗的应答情况，即根据早期病毒学应答水平，进行疗效及耐药预测，从而及时调整并优化治疗方案，提高疗效，降低耐药发生。亚太肝病学会近日在韩国首尔（Seoul）举行的第18届亚太肝病学术会议上公布了2008年新版的亚太肝病学会《慢性乙型肝炎管理指南》[4]。该指南继承前三版的风格，简单明了，共16条建议，以推荐意见或建议的形式出现，每条均标注循证医学的证据等级，非常符合临床一线医师理解指南的实际情况，便于操作。同时，指南将新近出现的抗HBV的新药和方案全部列入，并结合乙型肝炎研究如自然史、基因型、病毒变异、耐药处理等最新数据，使之更为全面。指南还对临床遇到的一些特殊HBV感染情况的处理方法和原则加以特别推荐。在研讨时也特别强调了加强药物经济学研究的必要性。
无容置疑，上述国际权威指南的更新和发表表明，CHB的抗病毒治疗已获得巨大进步，同时也随之出现了更多亟待解决的临床热点问题。口服核苷（酸）类似物治疗可使临床大多数患者达到持续抑制HBV DNA复制这一现实的基本目标，但要实现阻止、延缓肝脏疾病进展，防止、减少终末期肝病发生的长远目标，则需要长期抗病毒治疗。长期抗病毒治疗有必要实施从治疗起点到终点的疾病全程管理；在治疗过程中严密监测HBV的应答水平，及时调整治疗方案，降低耐药发生，提高长期疗效，达到优化治疗及个体化治疗的目的。在CHB长期治疗的过程中，耐药频出已成为CHB治疗管理的基本临床问题之一。从某种意义上讲，有效的临床耐药管理已成为临床乙型肝炎治疗的当务之急。面对广大临床工作者所关心的这些CHB临床管理的“热点”问题，结合上述已正式发表的国际权威指南，在我国《慢性乙型肝炎防治指南》修订之际，我们特别发表“慢性乙型肝炎抗病毒治疗及临床管理专论”，以期引起广大读者及临床工作者的关注与争鸣。
针对中国大陆CHB患者的特点，如感染的方式与时间、HBV基因型、经济情况，特别是目前采用HBV DNA检测方法的差异，国内部分肝病及感染病专家就“替比夫定治疗慢性乙型肝炎的中国路线图”进行了充分研讨，达成相应共识并正式提出“替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图”建议。该“中国路线图”是根据现有临床资料，特别是目前国内普遍采用HBV DNA检测方法的特异性和敏感性与国际标准不一致这一现实情况所修订。与Keeffe等[3]国际治疗路线图主要区别点是：以HBV DNA检测下限为103拷贝/ml，分别对应定义24周早期病毒学应答水平为高度、中度及低度病毒学应答，并以此进行相应的治疗方案调整。在深入探讨治疗路线图的基础之上，万谟彬教授强调的个体化优化治疗在CHB抗病毒治疗中的重要作用，以期引起广大临床工作者的重视。事实上，所谓治疗路线图概念本质是针对不同CHB患者，在规范治疗的基础之上，选择最合适的具体方案。
由于乙型肝炎抗病毒治疗是一长期过程，特别是核苷（酸）类似物的“on treatment”作用特点，其耐药性已成为当前临床应用的基本问题。随着临床应用和研究的深入，耐药管理的观念也在发生变化。管理和干预时间前移的观念来自于临床的实践而又回归指导我们临床的耐药管理。耐药管理由拉米夫定耐药时的继续单药应用，到发生生物化学突破明确临床耐药诊断后换用阿德福韦，再到加用阿德福韦，现已前移至发生病毒学突破时即应加药干预，即早期加药概念；再前移到未发生病毒学突破乃至耐药基因变异，只是早期病毒学应答不满意（即未达到完全应答标准），预测将来可能会发生耐药时的早期时间点，及时对治疗方案进行调整、优化，降低、延迟耐药的发生，即治疗路线图预测耐药发生的概念的应用。而从临床耐药管理的根本策略来讲，将管理和干预的时间前移到抗病毒治疗的起点，在我们启动抗病毒治疗时，即考虑到降低、延迟耐药发生，选择合适的药物和治疗方案进行有效的耐药预防，这或许才是临床最简便、有效、可行的耐药管理方案。
针对应用口服核苷（酸）类药物进行长期抗病毒治疗的CHB患者进行全程管理：即在治疗的起点选择适合治疗的患者以及相应的高效、低耐药的治疗方案；在治疗的过程中加强全程的监测，根据早期病毒应答水平，及时调整、优化治疗方案，从而提高疗效，降低或延迟耐药发生；遵循耐药管理时间前移的原则，加强临床耐药管理，有效预防耐药发生，即使“耐药”发生不可避免，也可采用一种延迟耐药发生的所谓“晚期加药”的有效手段。这些应是口服核苷（酸）类似物临床应用的原则。本刊编委会及编辑部专家多年来与各地肝病专家及广大临床工作者（读者）深入交流，结合国内外指南，特发表“慢性乙型肝炎抗病毒治疗重在规范：口服核苷（酸）类似物类药物临床应用原则”一文，对临床口服药物抗病毒治疗时药物的选择、疗效的监测和全程管理、耐药的预防和处理，以及如何针对不同药物及治疗方案和不同疾病情况患者进行治疗方案优化作了详细建议与推荐。以期广大临床工作者在应用口服核苷（酸）类似物治疗CHB时有更实际可行的操作原则。
本期“慢性乙型肝炎抗病毒治疗及临床管理专论”主要讨论了口服核苷（酸）类药物当前在临床应用中的一些热点问题。有关干扰素，特别是聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗的相关热点问题，本刊期待着各地专家的参与和讨论。本专题文章的形成及发表过程得到了国内部分肝病和传染病专家的大力支持，“北京诺华制药”和“上海中美百时美施贵宝”公司市场部及医学部也提出了一些宝贵意见，一并致谢。
参 考 文 献
[1]Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: AASLD practice guidelines. Hepatology, 2007, 45: 507-539.
[2]Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, et al. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology, 2007, 45: 1056-1075.
[3]Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 890-897.
[4]Liaw YF. 2008 APASL guidelines for HBV management//The 18th Conference of the Asian Pacific Association of the Liver, Seoul, 2008. http://www.apasl.info/guidelinesHBV.html.
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编辑: sd 作者:丁香园通讯员
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